Was gab es Neues im Jahr 2001

Paradigmenwechsel in der Therapie Gastrointestinaler Stromatumoren (GIST)

Peter Reichardt1, Daniel Pink1 und Peter Hohenberger2

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie1 und Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie2, Robert-Rössle-Klinik, Helios-Klinikum Berlin, Universitätsklinikum Charité, Humboldt-Universität zu Berlin

Schlüsselwörter:
Gastrointestinaler Stromatumor, CD117, Tyrosinkinase-Inhibition, STI571 (Imatinib, Glivec®)

1. Einleitung

Weichgewebssarkome sind eine heterogene Gruppe bösartiger Tumoren, die ca. 1% aller Malignome ausmachen (Inzidenz ca. 2-3/100.000) und für ca. 2% der malignomebedingten Todesfälle verantwortlich sind. Ungefähr 10-15% der Weichgewebssarkome haben ihren Ursprung im Magen-Darm-Trakt bzw. im Mesenterium. Der überwiegende Teil der mesenchymalen gastrointestinalen Tumoren ist den gastrointestinalen Stromatumoren ("GIST") zuzuordnen, die erst vor wenigen Jahren als eigenständige Entität erkannt und definiert wurden. Pathognomonisch für GIST ist der Nachweis von CD117 (c-kit) auf der Zelloberfläche. C-kit ist das zelluläre Homolog des Onkogens v-kit und entspricht einer Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase. Die dauerhafte Aktivierung dieser Tyrosinkinase auf dem Boden verschiedener genetischer Veränderungen ist als direkte Ursache für die Entstehung gastrointestinaler Stromatumoren anzusehen.
Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit für diese seltenen Tumoren in der radikalen chirurgischen Resektion. Chemotherapie ist bei gastrointestinalen Stromatumoren im Gegensatz zu den meisten anderen Weichgewebssarkomen nicht wirksam.
Die Entdeckung, dass der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib-mesylate (STI571 = GlivecÒ) neben der Tyrosinkinaseaktivität des normalen c-abl Genproduktes, des onkogenen Bcr-Abl Fusionsproteins und des platelet-derived growthfactor Rezeptors auch die Aktivität von c-kit hemmt führte zum Konzept einer gezielten Therapie gastrointestinaler Stromatumoren mit Imatinib. Der dramatische Erfolg einer solchen Therapie bei einem Patienten mit weit fortgeschrittenem Tumor führte zur Initiierung mehrerer klinischer Studien an mittlerweile weit über 1500 Patienten.

2. Gastrointestinale Stromatumoren

2.1. Histologie und Pathophysiologie

Gastrointestinale Stromatumoren umfassen eine heterogene Gruppe von mesenchymalen Tumoren, die überwiegend im Gastrointestinaltrakt lokalisiert sind. Die Morphologie reicht von vorwiegend spindelzelligem (70-80%) bis zu epitheloidem (20-30%) Wachstumsmuster wogegen die immunhistochemische und ultrastrukturelle Differenzierung zwischen myoid, neural und nicht determiniert variiert [8,10]. Bis vor wenigen Jahren wurden diese Tumoren meist als gastrointestinale Leiomyosarkome klassifiziert. Neuere Daten zeigen Ähnlichkeiten zu den sogenannten "Cajal-Zellen", den Schrittmacherzellen des Darmes. Deshalb wird inzwischen über einen gemeinsamen Ursprung von Cajal-Zellen und GIST spekuliert [5]. Die gastrointestinalen autonomen Nerventumoren (GANT) sind wahrscheinlich ebenfalls den GIST zuzuordnen [9]. Eine inzwischen als zwingend definierte Voraussetzung für die Diagnose GIST ist der Nachweis einer Expression von CD117 [Abbildung 1]. CD34 ist bei ca. 70% der Tumoren nachweisbar, glattmuskuläres Actin in 20-30% der Fälle. S100 Positivität besteht in lediglich 10%, wogegen Desmin in nahezu allen Fällen negativ ist [9]. CD117 oder c-kit ist das zelluläre Homolog des Onkogens v-kit, welches erstmals 1986 im HZ4-Katzensarkom-Virus nachgewiesen wurde (kit = kitten, Kätzchen) [10]. Das c-kit Proto-Onkogen, lokalisiert auf Chromosom 4q11-21, kodiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase, als deren Ligand 1990 der sogenannte Stammzellfaktor (SCF) identifiziert wurde. CD117 ist auf zahlreichen Zellen nachweisbar einschließlich Knochenmarkstammzellen, Mastzellen, Melanozyten, Keimzellen und Cajal-Zellen. Darüberhinaus findet sich CD117 auch in wechselndem Ausmass auf Tumorzellen von kleinzelligen Bronchialkarzinomen und Melanomen sowie verschiedenen Sarkomen [7,8]. Entscheidend für die Pathogenese scheint jedoch nicht der Nachweis von CD117 per se, sondern eine aktivierende ("gain of function") Mutation im Rezeptor - am häufigsten in Exon 11, seltener in Exon 9, 13 oder 17 -, die zu einer kontinuierlichen ligandenunabhängigen Aktivität der Tyrosinkinase führt [9]. Folgen dieser Daueraktivierung sind unkontrollierte Proliferation und Schutz vor Apoptose.

2.2. Epidemiologie

Gastrointestinale Stromatumoren sind sehr selten. Aufgrund der erst kürzlich erfolgten eindeutigen Definition liegen bislang nur ungenügende Daten zur Häufigkeit dieser Erkrankung vor. Derzeit ist von einer Inzidenz von ungefähr 0,3 bis 0,4 pro 100.000 Einwohner auszugehen. Somit kann man für Deutschland ca. 250 bis 300 Neuerkrankungen pro Jahr erwarten.
Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Ein Erkrankungsbeginn unter 40 Jahren scheint sehr selten zu sein, allerdings sind auch vereinzelt Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter berichtet worden. Männer scheinen etwas häufiger betroffen zu sein als Frauen.

2.3. Primärtumorlokalisation

Die meisten GIST entstehen im Magen oder Duodenum gefolgt vom Dünndarm [Abbildung 2]. Selten haben sie ihren Ursprung in Kolon, Rektum oder Ösophagus. Vereinzelt wurde auch über primäre GIST des Mesenteriums bzw. primär peritoneale GIST berichtet [Tabelle 1].

2.4. Erstsymptome

Die primären Symptome von Patienten mit GIST hängen von der Tumorgrösse und der Primärtumorlokalisation ab. Ein signifikanter Anteil von kleinen und asymptomatischen Tumoren wird zufällig bei Routineeingriffen wie Cholezystektomien oder Appendektomien entdeckt. Die häufigsten Symptome bei Tumoren im Magen oder Duodenum sind Schmerzen (50-70%) und gastrointestinale Blutung (20-50%). Dünndarmtumoren führen vor allem zu Schmerzen, Blutung oder Obstruktion [8]. Bei Primärlokalisation im Ösophagus führt häufig eine Dysphagie zum ersten Arztbesuch.

2.5. Dignität und Prognose

Bislang wurden kleine Primärtumoren von unter 5cm Durchmesser mit einer geringen Mitoserate (<5 Mitosen/ 50HPF) als primär benigne eingestuft. Diese Parameter konnten in retrospektiven Analysen als prognostisch signifikant identifiziert werden [11]. Durch die grundlegende Änderung im Verständnis der gastrointestinalen Stromatumoren in den letzten Jahren wird zunehmend die Frage aufgeworfen, ob nicht alle GIST das Potential haben zu metastasieren. Erst kürzlich wurde gezeigt, dass neben den malignen GIST auch die als benigne eingestuften Tumoren grundsätzlich c-kit - Mutationen aufwiesen, die mit einer gesteigerten Tyrosinkinase-Aktivität einhergingen [12]. Da diesen Mutationen eine möglicherweise entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung zukommt muss die Fragestellung benigner gastrointestinaler Stromatumoren prospektiv völlig neu untersucht werden.
Bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren hängt die Prognose vom Vorhandensein eines Lokalrezidives oder Metastasen ab [Tabelle 2].

2.6. Metastasierungsmuster

Etwa die Hälfte der Patienten mit neudiagnostiziertem gastrointestinalem Stromatumor weisen bereits Metastasen auf. Die häufigsten Metastasierungsorte sind die Leber und das Peritoneum. Lunge, Knochen und Lymphknoten sind nur sehr selten betroffen [Tabelle 3]. Lokalrezidive und lokoregionäre Rezidive sind häufig.

3. Therapie

3.1. Chirurgie

Die chirurgische Therapie von Primärtumoren eines GIST ist abhängig von der Lokalisation.
Bei GIST-Tumoren des Magens ist das Resektionsausmaß abhängig von der Primärtumorgröße. Bei kleinen Tumoren (bis etwa 3 cm) kann eine Magenwandresektion ausreichend sein, die in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors, ggf. auch laparoskopisch erfolgen kann. Größere Tumoren müssen durch entsprechend funktionelle Magenresektionen entfernt werden. Eine Indikation zur Gastrektomie ist in Abhängigkeit von der Tumorgröße abzuleiten, aber nicht aus Prinzip gegeben.
Bei den GIST-Tumoren des Dünndarms ist eine Segmentresektion des tumortragenden Abschnittes mit einem Sicherheitsabstand von 2 bis 5 cm und segmentärer Lymphadenektomie ausreichend. Eine ausgedehnte Lymphknoten-dissektion oder auch erweiterte Darmresektion kann angesichts der niedrigen Inzidenz der lymphogenen Metastasierung nicht empfohlen werden. Klinisch vergrößerte Lymphknoten sollten aber auf jeden Fall als Teil des segmentalen Resektats entfernt werden.
Für GIST-Tumoren des Kolorektums gelten im Prinzip die gleichen Kriterien wie für GIST-Tumoren des Dünndarms. Eine segmentäre Resektion ist ausreichend, es sollten die zugehörigen Lymphknoten mitentfernt werden.
Lokoregionär fortgeschrittene GIST-Tumoren mit Infiltration angrenzender Organe konnten bisher nur durch multiviszerale Resektion behandelt werden. Typische Lokalisationen hierfür sind GIST-Tumoren des Rektums, der linken Kolonflexur bzw. des distalen Duodenums und proximalen Jejunums. Sehr häufig kommt es aufgrund einer intraoperativ nicht entdeckten peritonealen Dissemination rasch zu einem Tumorrezidiv. Bei derartigen Konstellationen sollte primär eine systemische Therapie durchgeführt werden [Abbildung 3]. Hinsichtlich der Resektion von Tumorresiduen nach erfolgreicher Vorbehandlung liegen bislang keine Erfahrungen vor. Dennoch sollte dieses Vorgehen im Einzelfall immer in Betracht gezogen werden.

3.2. Strahlentherapie

Zur Strahlentherapie bei gastrointestinalen Stromatumoren liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Bestrahlung von inoperablen Tumoren oder eine Nachbestrahlung nach inkompletter Resektion kann derzeit nicht empfohlen werden.

3.3. Medikamentöse Therapie

Bis vor kurzem existierte keine wirksame systemische Therapie für fortgeschrittene oder metastasierte gastrointestinale Stromatumoren. Alle Versuche der Mono- oder Polychemotherapie blieben bislang mit Ansprechraten unter 5 % erfolglos.
Imatinib (STI571 = GlivecÒ) ist ein rational entwickeltes, oral applizierbares Phenylaminopyrimidin-Derivat, dessen Wirkmechanismus in einer kompetitiven Blockade der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen besteht. Diese umfassen selektiv abl, Bcr-abl, c-kit und den PDGF-Rezeptor. Aufgrund der direkten pathogenetischen Bedeutung der Bcr-abl Translokation für die Entstehung der chronisch myeloischen Leukämie wurde Imatinib zunächst bei dieser Erkrankungen untersucht. Die Therapie erwies sich als hoch wirksam sowohl in der chronischen Phase der CML als auch in der Blastenkrise und bei der Philadelphia-Chromosom positiven akuten lymphatischen Leukämie. Hierbei fand sich eine positive Dosiswirkungsbeziehung, bei der 400 mg Imatinib pro Tag als empfohlene Dosierung etabliert wurde [3,4]. Die Identifikation eines mutierten c-kit als wahrscheinliche Ursache für die Entstehung gastrointestinaler Stromatumoren bildete die Rationale für eine gezielte molekulare Therapie mit Imatinib auch in dieser Indikation.
Die erste Behandlung mit Imatinib bei einem gastrointestinalen Stromatumor erfolgte bei einer 50-jährigen Patientin, die bei einem hepatisch metastasierten GIST zuvor erfolglos mit Polychemotherapie, Thalidomid und Interferon behandelt worden war. Im März 2000 wurde die Therapie mit 400 mg Imatinib pro Tag begonnen und bereits nach 2 Wochen zeigt sich eine eindrucksvolle Rückbildung der Lebermetastasen. Verlaufsuntersuchungen bis Februar 2001 dokumentierten das weitergehende, nahezu vollständige Verschwinden aller Metastasen unter fortgesetzter Therapie [6]. Basierend auf diesem Behandlungserfolg wurden zwei multizentrische Studien zur Frage der Verträglichkeit, der Dosierung und der Wirksamkeit von Imatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren in den USA und in Europa begonnen. Erste Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der "American Society of Clinical Oncology" im Mai 2001 vorgestellt. In der amerikanischen randomisierten Phase II-Studie wurden 400 bzw. 600 mg Imatinib pro Tag eingesetzt. Von 146 eingeschlossenen Patienten waren 145 hinsichtlich der Toxizität und 86 in Bezug auf die Wirksamkeit der Therapie auswertbar. Die Verträglichkeit erwies sich als akzeptabel mit Grad 3 oder 4 gastrointestinalen Blutungen, Hepatotoxizität, Neutropenie, Infektionen und Ödemen von 2 bis 5 %. Die Wirksamkeit war beträchtlich mit insgesamt 59 % partiellen Remissionen bei einer Tendenz zu höherer Effizienz von 600 mg Imatinib pro Tag. 26 % der Patienten hatten eine stabile Erkrankung und lediglich 13 % waren unter der Therapie progredient. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 4,5 Monaten zum Zeitpunkt der Präsentation war kein Patient progredient, der zuvor auf die Behandlung angesprochen hatte [1]. Die Studie der EORTC verfolgte als Phase I-Studie das Ziel, die maximal tolerable Dosierung zu definieren. Behandelt wurden 36 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren und 4 Patienten mit Weichteilsarkomen. Die Dosis von Imatinib wurde schrittweise von 400 bis 1000 mg pro Tag gesteigert. Die häufigsten, meist gering ausgeprägten Nebenwirkungen bestanden in Ödemen bei 30, Haut-ausschlägen bei 22 [Abbildung 4], Übelkeit bei 17, Diarrhoe bei 14 und Erbrechen bei 11 der 40 Patienten. Dosislimitierende höhergradige Nebenwirkungen bestehend aus Übelkeit, Erbrechen, Ödemen und Dyspnoe traten bei 5 von 8 Patienten unter der Dosierung von 1000mg. Somit liegt die maximal tolerable Dosierung bei 800 mg pro Tag. Zu einer Hemmung des Tumorwachstums kam es bei 32 der 36 Patienten mit GIST. 53 % der Patienten erreichten eine bestätigte partielle Remission, 17 % weitere eine Tumorrückbildung um 20 bis 29 %. Die Rate an stabilen Erkrankungen lag bei 19 %, 11 % der Patienten waren unter Therapie progredient. 24 der 27 Patienten, die initial an tumorbedingten Symptomen gelitten hatten verspürten eine Rückbildung der Beschwerden, häufig bereits innerhalb einer Woche. Von den 4 Patienten mit Weichteilsarkomen erreichte nur ein Patient eine kurzfristige Stabilisierung, 3 Patienten waren progredient [13]. Zu einer sich anschließenden Phase II-Studie der EORTC mit 800 mg Imatinib pro Tag liegen noch keine Ergebnisse vor.
In Folge dieser ausserordentlich ermutigenden Ergebnisse wurden zur Frage der optimalen Dosierung in Hinblick auf den Therapieerfolg zwei große multizentrische Phase III-Studien unter der Leitung des NCI in USA und der EORTC in Europa und Australien durchgeführt. Die Patienten erhielten entweder 400 oder 800 mg Imatinib pro Tag. Die Behandlung wird bis zum Progress der Erkrankung oder bis zum Auftreten schwerer Nebenwirkungen durchgeführt. Beide Studien sind mittlerweile mit jeweils über 700 eingeschlossenen Patienten abgeschlossen. Erste Ergebnisse sind im Frühjahr 2002 zu erwarten.

4. Besonderheiten der Bildgebung

Während der Phase-I-Studie der EORTC wurden bei 17 Patienten PET-Untersuchungen (F18-FDG-PET) vor und eine bzw. vier Wochen nach Einleitung der Therapie durchgeführt. Hierbei wird die Glukoseaufnahme in einer tomographischen Ganzkörperaufnahme dargestellt [Abbildung 5]. Bei 14 der 17 Patienten fand sich vor Therapie ein massiv gesteigerter Glukose-Metabolismus in den Tumormanifestationen, weshalb sie während der Therapie weiter mit PET evaluiert wurden. Bei drei der 14 Patienten wurde nach einer Woche Therapie eine weitere Steigerung der Glukoseaufnahme nachgewiesen, was als Progression gewertet wurde. Dies wurde nach 8 Wochen Therapie mit konventioneller Bildgebung bestätigt. Bei 8 der 11 verbleibenden Patienten kam es nach einer Woche Therapie zu einer kompletten Remission im PET, die nach vier Wochen bestätigt wurde. Das Ergebnis der PET-Untersuchung korrelierte mit dem klinischen Befinden der Patienten und sagte das nach acht Wochen Therapie mit konventioneller Bildgebung nachzuweisende Ansprechen korrekt voraus [13].
Insgesamt ist davon auszugehen, dass ein positiver Therapieeffekt schon nach 24 bis 48 Stunden dokumentiert werden kann, also wesentlich früher, als dies mit konventionellen Verfahren wie Sonographie, Computertomographie oder Kernspintomographie möglich ist. Hier ist die Grössenbestimmung aufgrund einer häufig eintretenden zystischen Umwandlung oder auch Einblutung gelegentlich sogar irreführend [Abbildung 6].

5. Zusammenfassung

Imatinib ist die erste und bislang einzige wirksame systemische Therapie für Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren. Die Behandlungsergebnisse aus den ersten klinischen Studien bestätigen mit objektiven Ansprechraten um 60 % und einer Tumorwachstumshemmung bei über 80 % der Patienten sehr eindrucksvoll die Wirksamkeit dieses neuartigen Therapiekonzeptes. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ödeme, Hautausschläge, Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen. Eine höhergradige Myelosuppression tritt sehr selten auf. Eine seltene aber gefürchtete Nebenwirkung ist die gastrointestinale Blutung in Folge von hämorrhagisch einschmelzenden und rupturierenden Tumoren, die eine sofortige chirurgische Intervention erforderlich machen kann.
Aufgrund der außerordentlich hohen Wirksamkeit von Imatinib sollte bei lokal fortgeschrittenen, nicht oder nur durch multiviszerale Resektion operablen Tumoren überlegt werden, primär eine systemische Therapie unter neoadjuvanter Zielsetzung durchzuführen. Eine R1- oder R2 Resektion sollte unterbleiben, da für Imatinib keine Erfahrungen unter derartigen Bedingungen vorliegen.
Eine noch offene Frage ist die Dauer der Behandlung. Inwieweit mit Imatinib ein dauerhafter Behandlungserfolg unter lebenslanger Therapie oder gar eine endgültige Heilung erreicht werden kann wird die Zukunft zeigen. Weiterhin ungeklärt ist die Frage nach einer adjuvanten Therapie nach vollständiger Resektion eines gastrointestinalen Stromatumors. Derzeit kann eine solche Therapie außerhalb von klinischen Studien, wie bereits diskutiert werden definitiv nicht empfohlen werden.
Vor dem Hintergrund der Seltenheit der Erkrankung und der vielen offenen Fragen sollten Patienten mit einem gastrointestinalen Stromatumor auch weiterhin vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

6. Literatur

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Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Peter Reichardt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie,
Robert-Rössle-Klinik,
Universitätsklinikum Charité,
Lindenberger Weg 80,
D-13125 Berlin,
e-mail: reichardt@rrk-berlin.de

Tabelle 1: Verteilung der Primärtumormanifestationen

* Zusammenstellung nach [2,8,9,11]

Tabelle 2: Prognose in Abhängigkeit vom Ausbreitungsstadium

nach [2]

Tabelle 3: Verteilung der Metastasen

* Zusammenstellung nach [2,11,]

Abbildung 1: Homogene, kräftige Expression von CD117 in einem GIST (Vergr. 100fach, zur Verfügung gestellt von Fr. Dr. U. Schneider, Pathologie, Robert-Rössle Klinik)

Abbildung 2: Primärtumor eines GIST im Bereich des Magencorpus

Abbildung 3: lokal fortgeschrittener GIST mit Infiltration von Pankreasschwanz, Magen, Milz und Colon vor und nach Therapie mit Imatinib

Abbildung 4: ausgeprägte Hautveränderungen unter Imatinib-Therapie

Abbildung 5: PET-Untersuchung vor (links) und nach 6 Monaten Therapie mit Imatinib bei Lebermetastasen eines GIST

Abbildung 6: MRT-Untersuchung vor (links) und nach 2 Monaten Therapie mit Imatinib bei Lebermetastasen eines GIST (Patient idem zu Abb. 5)

 Quelle: Der Onkologe 8(4): 378-384, 2002
 
 

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