Was gab es Neues zu Weichgewebsarkomen im Jahr 2000

Text aus : Jahrbuch der Chirurgie 2001 
Peter Hohenberger¹, Peter Reichardt², Daniel Pink²

¹Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie
²Klinik für Medizinische Onkologie und Tumorimmunologie

Universitätsklinikum Charité
Robert-Rössle-Klinik am Max-Delbrück Centrum für Molekulare Medizin
Lindenberger Weg 80
13125 Berlin

email: hohenberger@rrk-berlin.de
 
 

Vorbemerkung:

Entsprechend den Vorgaben des Jahrbuches für Chirurgie wurde ein Medline-Recherche mit den Stichworten "sarcoma", "evidence", "trials", "treatment" vorgenommen. Auf Grund der Tatsache, dass es sich bei Sarkomen um seltene Erkrankungen handelt und Publikationen in den großen gängigen Journalen eher rar sind, wurden auch Veröffentlichungen aus Zeitschriften aufgenommen, die nicht den ursprünglich selektionierten Periodika entsprechen. Da Sarkome stets einer interdisziplinären Therapie bedürfen, beschränkt sich dieser Beitrag nicht auf das chirurgische Spektrum, sondern schließt multimodale Therapiekonzepte mit Arbeiten zur Chemotherapie und Strahlentherapie ausdrücklich ein. Geringe Überschneidungen mit dem Thema der Knochensarkome lassen sich aufgrund der oft gemeinsamen Evaluation z.B. bildgebender Verfahren nicht vermeiden. Jüngste Entwicklungen können auch auf der website www.sarkome.de aufgesucht werden.

Die thematische Gliederung in neun Schwerpunkte stellt diejenigen Teilaspekte heraus, bei denen im abgelaufenen Jahr nach unserer Auffassung für die Behandlung von Sarkomen wichtige Fortschritte erzielt wurden, die entweder unmittelbar umgesetzt werden sollten aber in absehbarer Zeit zu neuen Therapiestrategien führen werden. 
 
 

1. Identifikation von Subgruppen von Sarkomen mit spezifischer Behandlung

Ausgehend von den cytogenetischen Untersuchungen zur Charakterisierung chromosomaler Aberrationen von Sarkomen hat sich in den letzten Jahren für viele histologische Subtypen ein pathognomonisches chromosomales Muster demonstrieren lassen. Die bedeutendste Charakterisierung betrifft die Gruppe der "kleinen, blauen, rundzelligen Tumoren", bei denen durch Nachweis eines Fusionproduktes (z.B,. EWS-Fli [(13)] Tumoren der Ewing-Sarkomgruppe definitiv erkannt und so der richtigen (multimodalen) Behandlung zugeführt werden können. Nach Akzeptanz des Studienprotokolls EURO-EWING durch nahezu alle europäischen kooperativen Sarkomgruppen einschließlich der Arbeitsgruppen der Pädiatrischen Onkologie wurde diese Studie im Jahr 2000 geöffnet. Es sollte kein Patient mit einem neu diagnostizierten Ewing-Sarkom außerhalb dieses Studienprotokolls behandelt werden. Voraussetzung für den Einschluß ist der cytogenetische Nachweis eines charakteristischen Fusionsproduktes [(19)].

Im vergangenen Jahr wurden auch für alveoläre Rhabdomyosarkome [(12)], Synovialsarkome [(3)], (Erstpublikation von Kawai et al., N. Engl. J. Med. 338: 153-60, 1998) sowie das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFP) [(29)] charakteristische chromosomale Aberrationen nachgewiesen bzw. bestätigt und hinsichtlich ihrer prognostischen Trennschärfe analysiert. Dies ist für das DFP besonders wichtig, das zwar als Primärtumor ein charakteristisches Aussehen aufweist , das bei Rezidivtumoren dies jedoch häufig nicht mehr vorliegt bzw. der Tumor nicht mehr cutan sondern subcutan lokalisiert ist. Im Gegensatz zu anderen Sarkomen zeigt das DFP eine ausgedehnte intracutane, teilweise diskontinuierliche Ausbreitung, so dass Mindestabstände zum sicht- oder tastbaren Tumorrand von 5 cm eingehalten werden müssen (Tabelle 1, Indikation zur molekulargenetischen Charakterisierung von Sarkomen).

Zwei Autorengruppen weisen auf die klinischen Charakteristika von Synovialsarkomen hin: Lewis und Brennan in einer Analyse aus ihrer Datenbank von über 1.500 Patienten des Memorial-Sloan Kettering Cancer Centers (MSKCC), New York [(16)]und Spillane et al. aus der Sarcoma Unit des Royal Marsden Hospitals (RMH) in London auf der Basis von 155 Patienten mit prospektiver Datenerfassung [(26)]. Einschränkend ist zu sagen, dass die als Synovialsarkom beschriebenen Tumoren nicht auf der Basis molekulargenetischer Charakteristika klassifiziert wurden (s.o.), jedoch die Diagnose eines Synovialsarkoms mikroskopisch und immunhistochemisch relativ sicher zu bewerkstelligen ist. Allerdings haben die cytogenetischen Analysen auch gezeigt, daß die mikroskopische Klassifikation auf der Basis konventioneller Färbungen mit der cytogenetischen Einordnung besser übereinstimmt als wenn immunhistochemische Phänotyp herangezogen wird [(3)]. 

Das Herausstellen dieses histologischen Subtyps ist insbesondere deshalb wichtig, da der erste Erkrankungsgipfel im jungen Erwachsenenalter besteht und sich ein fließender Übergang zu den Behandlungsergebnissen bzw. Strategien der pädiatrischen Sarkome ergibt. Auffällig ist, dass gerade bei jungen Erwachsenen kleine Synovialsarkome (T1) eine unerwartet schlechte Prognose haben. Im Gegensatz zur Pädiatrischen Onkologie werden im Erwachsenenalter die Patienten nur in Ausnahmefällen einer adjuvanten, systemischen Therapie unterzogen, so dass sich bei gleicher lokaler Kontrollrate die Detektion systemischer Metastasierung deutlich unterscheidet. Patienten mit einem Alter von größer als 20 Jahren hatten eine signifikant (p<0.5) schlechtere Prognose. Bie Analyse des RMH beruht auf einem Follow-up von median 52 Monaten allerdings mit sehr unterschiedlichen Therapien. 53% der Patienten entwickelten Fernmetastasen, wobei häufig auch Knochen- und Weichegwebemetastasen (über Lymphknotenfiliae hinaus) auftraten. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 57% , bei allen verstorbenen Patienten lag die Tumorprogression ursächlich zugrunde [(26)]. Zukünft könnte ein veränderter Therapiesansatz für diese Tumoren gelten. Die SYT-SSX-Fusionstransskripte {t(x;18)(p11.2;q11.1)} ermöglichen, als eindeutiger diagnostischer Marker von Synovialsarkomen herangezogen zu werden um dann diese Patientengruppe spezifisch einer systemischen Chemotherapie zu unterziehen.

In der klinischen Analyse aus New York zeigte sich in einer Cox Regressionsanalyse, dass Tumoren über 5 cm und solche mit knochen- oder neurovaskulärer Invasion (wie bei Lokalisation im vorfuß- und gelenknahen Bereich häufig) unabhängige negative Einflussfaktoren darstellten. Es sei an dieser Stelle der Stellenwert des New Yorker Sarkomregisters noch einmal dahingehend präzisiert, daß es zwar die derzeit größte Fallsammlung darstellt, die auch akribisch und zeitnah aktualisiert wird. Es muß aber auch daraufhingewiesen werden, daß es alle Fälle des MSKCC enthält, auch solche, die nicht von der Gruppe um Brennan operiert wurden. Darüberhinaus wurde ein nicht unbeträchtlicher Teil der Daten retrospektiv aufgrund der Aktenlage addiert. Dies sollte bei der Bewertung von Ergebnissen auf der Basis des Registers (s.u.) berücksichtigt werden.
 
 

2. Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Die Detektion und Abgrenzung der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) von Leiomyomen bzw. Leiomyosarkomen des Gastrointestinaltraktes geht zurück auf die Entdeckung der Abstammung der GIST Tumoren von Cajalzellen sowie der Expression des c-kit (CD 117). Die interstitiellen Cajalzellen stellen Schrittmacherzellen der intestinalen Motilität dar und das Fehlen von Interzellularproteinen (z.B. Connexin 43) im dreidimensionalen Netzwerk der Cajalzellen ist z.B. für den Morbus Hirschsprung verantwortlich [(21)] . Zwischenzeitlich konnte die Entität der GIST-Tumoren eindeutig abgegrenzt und histologisch charakterisiert werden [(20), (22)]. Die Tumoren unterscheiden sich auch bezüglich des systemischen Ausbreitungsmusters: während Leiomyosarkome bevorzugt in die Lunge metastasieren, sind bei GIST-Tumoren häufig Lebermetastasen zu beobachten. Unter diesem Aspekt muss diese Tumorgruppe derzeit aus zwei Gründen herausgestellt werden: 

GIST-Tumoren sind nicht Strahlen- bzw. Chemotherapie-sensibel

Alle bisherigen Angaben zur systemischen Chemotherapie, bei denen die Ansprechraten für sog. abdominelle Leiomyosarkome getrennt ausgewiesen wurden, können derzeit nicht mehr als valide eingeschätzt werden. Für lokalisierte GIST-Tumoren gilt eine Resektion im Gesunden als ausreichend, wobei das maligne Potential der Tumoren offensichtlich proportional zur Größe wächst. Für den Fall einer abdominellen Sarkomatose sind Therapiekonzepte mit einer intraperitonealen Chemotherapie bzw. Debulkingeingriffen in Kombination mit Chemotherapie für GIST-Tumoren nicht sinnvoll. Operative Maßnahmen sollten auf eine Symptomkontrolle beschränkt werden. 

Therapiemöglichkeiten durch PDGF-Inhibitor

Die Erkenntnis, dass c-kit einen PDGF (Platelet-Derived-Growth-Factor) - Rezeptor darstellt, dürfte therapeutisch nutzbar sein. Derzeit laufen erste klinische Studien zur Anwendung eines PDGF-Rezeptor-Inhibitors (STI-571), der jedoch noch nicht allgemein verfügbar ist. Das Therapieprinzip wurde der Forschung bei der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) entlehnt [(9)]. Hierließ sich nachweisen, daß die Aktivierung der Abelson Tyrosin Kinase (Ab1) zur CML führt und durch den Tyrosinkinase Inhibitior STI-571 effektiv therapiert werden kann [(23)]. Es ließ sich bei der Anwendung von STI-571 an Leukämiezellen eine Differenzierung und Apoptose induzieren. Allerdings sind die ersten Ergebnisse von Phase I-Studien an GIST-Tumoren außerordentlich vielversprechend, so dass es wichtig erscheint, frühzeitig solche Patienten sicher zu identifizieren und von anderen weichgeweblichen Malignomen des Abdominalraumes abzugrenzen. 
 
 

3. Stagingsysteme

Das Staging von Weichgewebesarkomen wird international nicht einheitlich gehandhabt. Im Gegensatz zu anderen soliden Organtumoren (z. B. Bronchial-, Magenkarzinom) wird das TNM-System nicht als verbindlich angesehen, sondern durch eigene Stagingsysteme z.B. der Musculo Skeletal Tumor Society (MSTS) aber auch des American Joint Committee on Cancer (AJCC) unterschiedlich abgebildet. In einer vergleichenden Analyse wurden die Stagingsysteme des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), der 4. und 5. Ausgabe des AJCC bzw. des Stagingsystem der MSTS bei 300 konsekutiven erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten, nicht-metastasierten Weichgewebesarkomen der unteren Extremität verglichen. Berücksichtigt wurden Patienten der Jahre 1982 bis 1989. Als Zielkriterium der Trennschärfe verschiedener Stadienzuordnungen wurde das metastasenfreie Überleben herangezogen [(33)]. Zur Auswertung wurde das Akaike (AIC) Kriterium verwendet, um das System zu identifizieren, das systemische Metastasierung am besten voraussagt. Das AIC Kriterium ist ein Maß, wie gut (möglichst wenig Verlust an Information) und sparsam (minimale Anzahl an Faktoren) ein Modell zum Datensatz paßt. Als unabhängige Prognosefaktoren zeigten sich der "Kompartmentstatus" (intrakompartmental vs. extrakompartmentale Ausbreitung, p<0.0001), die Tumortiefe in Bezug zur oberflächlichen Faszie (oberflächliche versus tiefe Tumoren, p<0.0005), Grading (p<0.0019) und Tumorgröße (p<0.014). Die jüngste, 5. Auflage des AJCC wies tatsächlich die beste Trennschärfe zwischen den Stadiengruppierungen auf.

Die Bedeutung dieses Vergleiches liegt weniger in der chirurgischen Primärtherapie, sondern in der Herausarbeitung von Kriterien für eine adjuvante systemische Therapie, deren Effektivität durch den Cochrane Review eindeutig belegt erscheint (s. u.).
 
 

4. Bildgebung und Evaluation von Ansprechen (Response) auf Therapie 

Die Möglichkeiten der kontrastverstärkten MR-Tomographie bzw. der Flour-18-Deoxy-Glucose-PET (FDG-PET) wurden von mehreren Arbeitsgruppen analysiert. Die Frage, welche Läsionen überhaupt durch FDG-PET abbildbar sind, wurde bei 50 konsekutiven Patienten mit insgesamt 59 Tumorlokalisationen überprüft [(24)]. Die FDG-Aufnahme intratumoral wurden in Relation zum umgebenden Normalgewebe mit Standard-uptake-Value (SUV) semiquantitativ in Relativeinheiten gemessen und mit den Befunden am Resektat verglichen. Alle histologisch als G2/3 (hochmaligne) eingestuften Läsionen konnten sicher vom umgebenden Muskelgewebe abgegrenzt werden, während dies nur für 50 % der G1 (low grade) Sarkome möglich war. Alle benignen Weichteiltumoren reicherten kein FDG an. Insofern kann ein FDG-PET als Zusatzmaßnahme zu bildgebenden Verfahren herangezogen werden, wenn eine Beurteilung der Stoffwechselaktivität von Tumoren (nach neoadjuvanter oder palliativer Strahlen- oder Chemotherapie) angestrebt wird. 

Bei 98 Patienten mit Knochen- und Weichgewebetumoren wurden die SUV-Werte des FDG-PET mit den histopathologischen Charakteristika des Gradings, Zahl der Mitosen, Proliferationsfraktion (analysiert durch immunistochemische Darstellung von Ki-67/MIB-1) sowie Expression des Tumorsuppressorgens p53 korreliert [(10)]. Dabei zeigte sich, dass die Daten über den Tumormetabolismus mit den genannten Kriterien korrelierten, jedoch kein Bezug zur S-Phasenfraktion, der Ploidie oder anderen Proliferationscharakteristika bestanden. Für schwer zugängliche Läsionen oder solche mit inhomogenem Abbildungsmuster, wo durch Feinnadel- oder Stanzbiopsie kein hinreichend repräsentatives Tumormaterial zu gewinnen ist, könnte die FDG-PET-gestützte Einschätzung der Proliferation als Hilfsmittel zur Einschätzung des Grading herangezogen werden. Allerdings ist das FDG-PET in seiner Aussagekraft bei Knochentumoren abhängig vom zugrundeliegenden histologischen Subtyp! In einer vergleichenden Analyse von Ewing-Sarkomen und osteosarkomen hinsichtlich der Häufigkeit ossärer Metastasierung zeigte sich, dass lediglich beim Ewing-Sarkom eine Übereinstimmung mit den Befunden der Knochenszintigraphie zu erzielen war. Demgegenüber wurden Metastasen von Osteosarkomen nicht detektiert [(11)]. 

In einer Arbeit mit allerdings lediglich 17 Patienten wurden Veränderungen des FDG-PET vor und nach präoperativer Chemotherapie bei pimären Knochentumoren untersucht und zum histologischen Nekroseausmaß in Bezug gesetzt [385]. Als Meßwert wurde das verhältnis Tumor: non-Tumor Gewebe verwendet. Alle Patienten mit gutem Ansprechen der Tumoren auf die Therapie zeigten einen Abfall des Quotienten um mindestens 30%.

Die Responsebeurteilung bei neoadjuvant (oder palliativ) therapierten Patienten mit Sarkomen stellt nach wie vor ein Problem dar. Auf Grund der Tatsache, dass meist nur hochmaligne (high-grade, G2/3) Tumoren einer präoperativen (Chemo-) Therapie unterzogen werden ist das Ausmaß der Tumornekrose nur ein unzuverlässiger Parameter, da intratumorale Nekrosen Voraussetzungen für den Differenzierungsgrad 2 oder 3 in fast allen Gradingsystemen sind. Insofern kommt den Möglichkeiten des funktionelle Imaging (Perfusion, Metabolismus) und deren Alteration durch systemische oder regionale Therapiemaßnahmen (z. B. Strahlentherapie, Extremitätenperfusion) entscheidende Bedeutung zu, wenn davon das Ausmaß der Tumorresektion oder postoperative Therapiestrategien abhängen. Eine akzeptierte Responseklassifikation existiert derzeit für Weichgewebesarkome nicht, für Knochentumoren wird im deutschsprachigen Raum die Einteilung nach Salzer-Kuntschik verwendet.

Die wesentlichen Limitationen der verschiedenen Möglichkeiten (FDG-PET, Knochenszintigrafie, MRT, Angiografie) werden exzellent in einer Übersichtsarbeit von Shapeero dargestellt [(25)]. Als derzeit bestes Verfahren gilt die kontrastmittelverstärkte MRT (KM-MRT). Allerdings gibt es keinen wissenschaftlich fundierten Konsens über Details der anzuwendenden MR-sequenzen und Kontrastmittelapplikationen. 

Die Möglichkeiten der dynamischen, KM-MRT für das Ewing-Sarkom wurde auf der Basis eines rechnerischen Zwei- bzw. Drei-Kompartmentmodells untersucht [388]. Dabei zeigte sich, dass zur Beurteilung vitalen Residualtumors die Analyse der Kontrastmittelanflutung (Wash-in) der wichtigere Parameter gegenüber denen der Gesamtperfusion oder Auswaschphase darstellt. Die Autoren erklären dies damit, daß eine rasche Einwaschphase des Kontrastmittels daraufhin deute, daß noch eine regelhafte Gefäßarchitektur in vitalen Tumorarealen existent sei, die sich so erkennen lasse. Ähnlich wie bei der Verwendung spezifischer MR-Sequenzen und malignen Läsionen unterscheiden lassen erscheint die Möglichkeit der Detektion vitaler von avitalem Gewebe bei Knochen- und Weichgewebesarkomen bedeutsamer. 
 
 

5. Berichte über Therapieergebnisse

Eine detaillierte Analyse über die Nachresektion nach imkompletter Exzision von Weichgewebesarkomen wurde an 1.092 Patienten des MSKCC (685 Patienten mit primär radikale Operation, 407 Patienten mit radikaler Nachresektion) vorgenommen, um das lokalrezidivfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben zu analysieren [(17)]. Die Ergebnisse sind teilweise erstaunlich und bedürfen eines Kommentars, um nicht zu falschen Schlussfolgerungen zu verleiten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren betrug das erkrankungsfreie Überleben in der Patientengruppe mit einzeitigem Vorgehen 70 %, demgegenüber waren 88 % der Patienten tumorfrei, die zwei Operationen zur Sanierung bedurften. Eindeutig waren in der letzteren (zugewiesenen) Gruppe signifikant mehr Patienten mit großen und tief gelegenen Tumoren, das Grading untershied sich nicht signifikant. Bei 27% der Gesamtgruppe entwickelten sich Fernmetastasen, und 23% der Patienten verstarben tumorbedingt im Beobachtungszeitraum.

In einer multivariaten Analyse zeigten sich das Grading (p<0.0001, RR 5.6), Tumorgröße über 5 cm bzw. 10 cm (p<0.001, RR 2.5 bzw.3.5) als entscheidende Prognosefaktoren für das erkrankungsspezifische Überleben. Wurden die die Einflussfaktoren Alter, Grading, Tumorgröße, histologischer Subtyp, Tumortiefe in Relation zur oberflächlichen Faszie, und R-Klassifikation konstant gehalten, zeigte sich, dass eine Re-Exzision nach inkompletter Voroperation ein signifikant positiver Faktor für ein verbesserte erkrankungsfreies Überleben blieb (p<0.005, RR 0.6). Dieser Einfluss erhielt sich für alle Tumorstadien (AJCC, 4. Ausgabe) und war am hervorstechendsten bei Patienten mit der ungünstigsten Tumorgruppe (high-grade Sarkome, tief lokalisiert und über 5 cm groß) ! Die Autoren selbst schreiben ‚we have no clear explanation for our findings. It is possible that we unwittingly selected a more favourable group, but our analyses cannot confirm this.‘. 

Die Interpretation der Ergebnisse muss berücksichtigen, dass die Zuweisung nach inkompletter Voroperation an ein hochspezialisiertes Zentrum erfolgte. Die Kombination aus Zweitoperation und adjuvanter Brachytherapie ggf. kombiniert mit externer Strahlentherapie und adjuvanter Chemotherapie konnte zu einem besonders günstigen Ergebnis führen. Auf keinen Fall sollten die Ergebnisse dahingehend interpretiert werden, dass großzügig alle malignitätsverdächtigen Weichteiltumoren exzidiert werden könnten, da durch eine Zweitoperation schon/noch Problemsituationen gemeistert werden könnten. Dies gilt allenfalls dann, wenn der Ersteingriff im Sinne einer exzisionalen Biopsie vorgenommen wurde ohne Zerstörung von Gewebeschichten und mit adäquater Ausleitung von Drainagen bzw.unter Vermeidung der Kontamination umgebender Gewebeschichten durch Hämatom- oder Serombildung. Bemerkenswert ist allerdings auch, dass an einem der führenden Sarkomzentren bei Primärexzisionen eine R1-Resektion in 24.8% der Patienten (175 von 685) resultierte, wohingegen der Anteil R1-Resektionen im Nachresektat nur 9.1 % (37 von 407) betrug !

Eine Analyse des Einflusses der Resektionsränder auf die Überlebenszeit wurde bei 559 Patienten des Sarkomregisters der SSG (Scandinavian Sarcoma Group) vorgenommen [(28)]. Die Tatsache, dass für alle skandinavischen Länder lediglich 8 Zentren zur Therapie von Weichgewebesarkomen autorisiert sind, und diese jeweils eine einheitliche Behandlungspolitik verfolgen, ermöglicht die Analyse eines sehr homogenen Krankengutes. Die hier vorgelegte Analyse bezieht sich auf Patienten mit Sarkomen der Extremitäten und der Bauch- bzw. Thoraxwand unter Ausschluß abdominaler und retroperitonealer Tumoren ohne adjuvante Behandlungsmaßnahmen und nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von annähernd 8 Jahren. Unabhängige Prognosefaktoren für das metastasenfreie Überleben nach 5 Jahren (72% der Patienten) wurden durch eine Cox-Regressionsanalyse detektiert. Es zeigte sich, dass zwar ein inadäquater Resektionsrand (R1-Resektion) eindeutig ein unabhängiger Risikofaktor (Relatives Risiko (RR) 2.9) für die Entstehung eines Lokalrezidivs war, jedoch nicht als signifikanter Faktor für das Gesamtüberleben herausgefunden werden konnte (RR 1.1). Demgegenüber trugen Tumorgröße (über 7cm) und Malignitätsgrad entscheidend sowohl zur Lokalrezidivrate (RR des Grading 3.0) als auch zum Gesamtüberleben bei. Zwar war das Entstehen eines Lokalrezidivs mit einer erhöhten systemischen Metastasierungsrate verbunden, (RR 4.0), jedoch nicht der tumorbefallene Resektionsrand. 

Offensichtlich ist bei hochmalignen, großen Sarkomen das Lokalrezidiv von untergeordneter Bedeutung für das Gesamtüberleben, da dies durch das hohe Risiko der systemischen Ausbreitung überdeckt wird. In Analogie zum Mammakarzinom muß bei großen (pT2b) Tumoren mit niedriger Differenzierung (Grading 3) ein primär systemische Erkrankung angenommen werden, hierfür sprechen auch die bis zu 64% berichteten Inzidenzen von Lungenmetastasen in dieser Tumorgruppe. Bei ‚low-grade‘ Sarkomen muß aufgrund der geringen Metastasierungsrate hypothetisiert werden, daß inkomplette Resektionen zwar zum Lokalrezidiv führen, wegen des tumorbiologischen Verhaltens des Tumors sich jedoch nicht auf das Überleben auswirken. 

Den Einfluss von tumorbiologischen Faktoren und anatomischen Lokalisationen bei R0-resezierten Liposarkomen wurde bei 460 Patienten des MSKCC mit einer Nachbeobachtungszeit von median 42 Monaten untersucht (allerdings Spanne 1 (!) bis 194 Monate) [(18)]. Ziel war es, anhand des großen Datenmaterials die Hypothese zu überprüfen, daß retroperitoneale Liposarkome eine ungünstigere Prognose hätten als solche der Extremitäten. Begründet wurde dies bisher damit, daß retroperitoneale Sarkome bei Erstdiagnose größer sind und oft nur einer inkomplett reseziert werden können. Das Hauptaugenmerk der Autoren lag auf der Lokalrezidivrate, Fernmetastasierungsrate und dem tumorspezifischen Überleben. Insgesamt konnten in einem Zeitraum von 16 Jahren 64 % der Liposarkome mit tumorfreien Rändern reseziert werden. Zwei Drittel der Fälle betrafen Extremitätensarkome und das restliche Drittel das Retroperitoneum. Bezogen auf die anatomische Lokalisation zeigt sich, dass 69 % der Patienten mit retroperitonealen Liposarkomen, die auf Grund ihrer Erkrankung verstarben, keine Fernmetastasen aufwiesen. Demgegenüber verstarben Patienten mit Liposarkomen der Extremitäten ausschließlich an ihrer pulmonalen Metastasierung. Für retroperitoneale und viscerale Liposarkome muss deshalb eine maximale Chirurgie zur Erreichung tumorfreier Resektionsränder im Ersteingriff angestrebt werden, da das Lokalrezidiv deletäre Folgen hat. Auf die kompartmentorientierte Resektionstechnik mit primär multiviszeraler Resektion (Hemicolektomie, Nephrektomie, Resektion der Bauchwandmuskular und des M.psoas um eine weichgewebliche Deckung zu erhalten) sei deshalb nochmals besonders hingewiesen. Die Spezifika dieses Eingriffs gehen auf die Publikation von F.K.Storm, et al. (Diagnosis and management of retroperitoneal soft tissue sarcoma, Ann.Surg. 214: 2-10, 1994) zurück und sind in Abbildung 2 a und b exemplarisch dargestellt.

Über die reine Analyse der Überlebenszeiten hinaus wird das funktionelle Behandlungsergebnis für Arzt und Patient zunehmend bedeutsam. Bei adäquatem operativem Vorgehen kann Tumorfreiheit nach 10 Jahren bei 93 % der Patienten erwartet werden [(5)], so daß eine funktionserhaltende Resektionstechnik für die Einschätzung des Behandlungsergebnisses aus Patientensicht entscheidend ist. In dieser Langzeitanalyse an 242 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtung von 10 Jahren betrug die tumorspezifische Überlebensrate 74%. Ein Verzicht auf eine Strahlentherapie bei tumorfreien Resektionsrändern mit > 1 cm Distanz zum Tumor und Sarkomen mit niedrigem Malignitätsgrad war nicht mit einer erhöhten Lokalrezidivrate vergesellschaftet (Lokalrezidivrate 7%) und bestätigt die oben berichteten Ergebnisse aus Skandinavien [(28)] sowie diejenigen aus adjuvanten, prospektiven Studien zur Brachytherapie, bei denen keine verbesserte lokale Kontrolle gefunden werden konnte (Pisters P.W., et al.: Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J.Clin.Oncol. 14:859-868, 1996). 

In einer allerdings auch retrospektiven Analyse bei 172 Patienten mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr wurden prädiktive Faktoren für das funktionelle Behandlungsergebnis evaluiert [(8)]. Neben der Arztbeurteilung der Gelenksbeweglichkeit (Extremitätenfunktion, Rating Scale der MSTS, Enneking W.F. et al., Clin. Orthop. Rel. Res. 286: 241-246, 1993) wurden auch über Fragebögen die subjektive Befindlichkeit der Patienten und deren allgemeiner Gesundheitszustand ausgewertet (Grad der Behinderung, Toronto Extremity Salvage Score (TESS, Davis A.M. et al. Qual. Life Res. 5: 508-516, 1996); Beeinträchtigung im sozialen Kontext, Short-Form-36 (SF-36)). Tumor- und patientenspezifische Charakteristika (Alter, Geschlecht, Voroperationen, Strahlentherapie, Tumorlokalisation) wurden gewichtet. Es zeigte sich, dass Patienten mit großen Tumoren, zu deren Entfernung Knochen-(lamellen)resektionen (einschließlich Deperiostierung) oder Nervenresektionen erforderlich waren und Patienten mit postoperativen Komplikationen ein hochsignifikant ungünstigeres funktionelles Spätergebnis aufwiesen. Diese Befunde sind an sich logisch, sie sind jedoch von Bedeutung dahingehend, dass durch eine adäquate Operationsplanung (z. B. auf dem Boden von MRT-Bildern) präoperativ das Ausmaß der Resektion (Gewebeverlust, Nervenresektionen, Perioststripping) definiert werden kann und so das funktionelle Endergebnis besser abgeschätzt werden kann. Dies kann dazu beitragen, Patienten bereits antipizierend mit ihrer postoperativen Situation vertraut zu machen. 

Berichtenswert sind auch die Ergebnisse der großen deutschen kooperativen Weichgewebesarkomstudie im Kindesalter (CWS-86, [(14)]). Das Ziel der von 1985 bis 1990 durchgeführten CWS-86-Studie war, im Vergleich zur Vorgängerstudie CWS-81 durch intensivierte Chemotherapie (Vincristin, Actinomycin-D, Doxorubicin und Ifosfamid) die Gesamtprognose zu verbessern. Zusätzlich wurde die postoperativen Strahlentherapie simultan mit dem zweiten Chemotherapiezyklus (Woche 10 bis 12) verabreicht. Die Strahlentherapie wurde gleichzeitig auch in einer akzelerierten Hyperfraktionierung mit 2 x 1,6 Gy/Tag appliziert. Insgesamt lag das erkrankungsfreie Überleben nach 5 Jahren bei 59 % und die Gesamtüberlebensrate betrug 69 %. Im Stadium I (Tumoren unter 5 cm) betrug die Fünfjahresüberlebensrate 83 %. Eine entscheidende Verbesserung konnte bei Patienten im Stadium III (hochmaligne Tumoren über 5 cm) erreicht werden. Die erkrankungsfreie Überlebenszeit verbesserte sich signifikant von 44 auf 60 %. Allerdings stellte nach wie vor das Lokalrezidiv bei 14 % der Patienten die Behandlungslimitation dar. Eine Analyse des funktionellen Endergebnisses dieser nun im Erwachsenenalter stehenden Patienten liegt noch nicht vor. Es zeigt sich aber, wie durch konsequente Zusammenfassung von Patienten mit relativ seltenen Erkrankungen an Zentren und logische Entwicklung der Behandlungsoptionen die Therapieergebnisse systematisch verbessert werden können. 

6. Adjuvante Behandlungsmaßnahmen

In einem Cochrane-Review wurden alle Register kontrollierter Studien nach randomisierten Studien adjuvanter Chemotherapie nach abgeschlossener Lokaltherapie auf der Basis der individuellen Patientendaten re-evaluiert [(1)]. Alle Patienten hatten ein Nachbeocbachtungszeit von mindestens 5 Jahren (median 9.4 Jahre). Insgesamt wurden 14 Studien mit mehr als 1.500 Patienten eingeschlossen, und es wurden nur Studien berücksichtigt, deren Patientenrekrutierung 1992 beendet wurde, um ausreichend ‚reife‘ Daten zu haben. Die hazard-ratio betrug 0.7 sowohl für das rezidivfreie Überleben, das fernmetastasenfreie Überleben als auch das lokalrezidivfreie Überleben, jeweils mit Konfidenzintervallen (CI) in einem Bereich von 0.6 – 0.9 zugunsten der Chemotherapiegruppen ! Der absolute Benefit nach 10 Jahren betrug zwischen 6 und 10 %. 

Für das Gesamtüberleben betrug die hazard-ratio lediglich 0.89, wobei die CI den Wert von 1 einschlossen, so aß ein absoluter Benefit von lediglich 4% erwartet werden kann (95%CI –1% - 9%). Ein Einfluss des Alters, des Geschlechts, der Tumorlokalisation, des Grading, des histologischem Subtyps, des Ausmasses der Resektion, der Tumorgröße oder Durchführung einer Strahlentherapie konnte nicht gesichert werden. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Patienten mit Extremitätensarkomen am meisten profitierten, während eine adjuvante Chemotherapie auch bei großen, hochmalignen Sarkomen des Stammes nicht als die Prognose positiv beeinflussend gesichert werden konnte. Insgesamt sollte auf der Basis dieser Daten nun davon ausgegangen werden, dass eine adjuvante Chemotherapie auf der Basis von Doxorubicin bei Erwachsenen mit komplett resezierten Weichgewebesarkomen das rezidivfreie Überleben signifikant verbessert. Die Publikation dieser Ergebnisse ist insofern problematisch, da auf dieser Basis es nun äußerst schwierig sein wird die einzige derzeit laufende Studie (EORTC 62931) zu komplettieren. Andererseits muß davon ausgegangen werden (siehe o.g. Publikationen zum Synovialsarkom), daß zwischenzeitlich eine bessere Risikoeinschätzung bereits für Subgruppen von Patienten möglich erscheint. Die Daten des Cochrane Review sind zwar methodisch im wesentlichen nicht angreifbar, die klinischen Indikationsstellungen zur adjuvanten Chemotherapie reichen jedoch mehr als 15 Jahre zurück. Es erscheint fraglich, ob die daraus gewonnenen Ergebnisse für eine heutige Therapieentscheidung noch als valide einzuschätzen sind und ob z.B. Randomisationen für Subgruppen noch vertretbar sind.

Die Komplikationen der adjuvanten Strahlentherapie in Form einer Brachytherapie der Extremitäten und im oberflächlichen Stamm wurde retrospektiv ebenfalls am Krankengut des MSKCC untersucht [(2)]. Zielkriterien waren dabei die Inzidenz von Wundinfekten, Lymphfisteln, Frakturen und strahleninduzierten Nervenschäden. Insgesamt erhielten 164 Patienten über einen Zehnjahreszeitraum eine lokale Strahlendosis zwischen 42 und 45 Gy mit Hilfe von ¹⁹²Ir-Drähten im Rahmen einer randomisierten Studie (Publikation der Studienergebnisse, s.o., Pisters et al.). Als Kriterium für schwerwiegende Wundkomplikationen wurden diejenigen eingestuft, bei denen eine operative Revision zum Wundverschluss notwendig war, eine persistierende Serombildung mit der Notwendigkeit der rezidivierenden Punktion oder Drainage, eine Hämatomansammlung über 25 ml (verifiziert durch Punktion) und der Nachweis eines Wundinfektes. Im median betrug die Nachbeobachtungszeit mehr als 8 Jahre.

Die Häufigkeit von Wundkomplikationen war in der Patientengruppe mit adjuvanter Brachytherapie signifikant höher (24 % vs. 14 %) und 10 % der bestrahlten Patienten mussten einem zweiten operativen Eingriff unterzogen werden! Dies war für keinen der Patienten ohne Strahlentherapie erforderlich. Bereits in einer früheren Publikation hat die gleiche Arbeitsgruppe darauf hingewiesen, dass es mit einer Inzidenz von bis zu 10 % zu pathologischen Frakturen im Bestrahlungsbereich kommen kann, wenn dies in Kombination mit einer Deperiostierung geschieht. Demgegenüber war die Häufigkeit peripherer Nervenläsionen in beiden Behandlungsgruppen identisch. In diesem Kontext soll auf eine vergleichende Arbeit zur Morbidität der präoperativen versus postoperativen Bestrahlung hingewiesen werden, die in randomisierter Form in Canada vorgenommen wurde (noch nicht endültig publiziert). Hier zeigte sich, dass die Rate an Wundkomplikationen bei präoperativer Bestrahlung signifikant erhöht war. Ausgehend von diesen Befunden gibt es derzeit keine gesicherte Indikation, außerhalb kontrollierter Studien eine andere als eine externe (perkutane) postoperative Strahlentherapie als Adjuvansmaßnahme durchzuführen
 

7. Prognosefaktoren

In drei großen Behandlungsserien (eine davon prospektiv dokumentiert) wurden die Prognosefaktoren verschiedener Sarkomentitäten analysiert. Die Daten der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und der Childrens Cancer Studie Group/MRC aus Großbritannien (EIC) wurden über einen Zeitraum von mehr als 15 Jahren zusammengeführt, um Prognosefaktoren für das Ewing-Sarkom zu analysieren. Besonderer Wert wurde dabei auf die Veränderungen des rezidivfreien Überlebens gelegt, wobei insgesamt 975 Patienten zur Auswertung kamen [(7)]. In beiden Ländern wurden sehr ähnliche Chemotherapieprotokolle verwendet, so dass die Behandlungsergebnisse vergleichbar sein dürften. Wie nicht anders zu erwarten haben Patienten mit einer primär metastasierten Erkrankung die mit Abstand ungünstigste Überlebenszeit, wobei Patienten mit ausschließlichen Lungenmetastasen tendenziell günstiger abschneiden, als solche mit kombinierten Lungen- und Knochenmetastasen. Nur jeder fünfte dieser Patienten überlebt 5 Jahre. Bei Patienten mit lokoregionär begrenzter Erkrankung zeigte sich, dass Patienten mit eine Ewing-Sarkom des Stammes und Kinder über 15 Jahren ungünstiger abschnitten. Desweiteren war ein rezidivfreies Intervall von weniger als 2 Jahren prognostisch als außerordentlich ungünstig einzustufen. Nur 4 % dieser Patienten überlebten 5 Jahre. Es zeigte sich auch, dass bezogen auf die verschiedenen Zeiträume der Behandlung zumindest bei Analyse von 10-Jahres-Kohorten die rezidivfreie Überlebenszeit signifikant verbessert werden konnte. 

In einer Analyse von 350 Patienten mit nicht-metastasiertem Ewing-Sarkom des Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, behandelt zwischen 1979 und 1995 und retrospektiv evaluiert wurden durch multivariate Analyse Prognosefaktoren bestimmt [(4)]. Offensichtlich auf Grund der relativ geringeren Patientenzahl ließen sich eine Vielzahl von ungünstigen Prognosefaktoren (männliches Geschlecht, Alter über 12 Jahre, Fieber, Anämie, LDH-Serumspiegel) herausfinden. Übereinstimmung mit den oben zitierten Analysen aus Großbritannien und Deutschland findet sich lediglich hinsichtlich des Alters (Kinder > 12 Jahre, in der EIC-Studie > 15 Jahre) sowie Lokalisation am Stamm.

Der Analyse von 121 kindlichen und jugendlichen Patienten mit Nicht-Rhabdomyosarkomen (Non-RMS) der Weichgewebe widmet sich eine Analyse des St. Jude Childrens Research Hospital [(27)]. Auf Grund der Tatsache, dass Non-RMS im Kindes- und Jugendalter sehr selten sind und dann zudem eine heterogene Patientengruppe darstellen sind die konsekutiv gesammelten Fälle als großer Erfahrungsschatz sorgsam zu bewerten. Mit einem medianen Follow-up von 10 Jahren betrug die 5-Jahresüberlebensrate 90 % und die rezidivfreie Überlebensrate 77 %. Die multivariate Analyse von Prognosefaktoren zeigte, dass in Analogie zur Analyse der SSG (siehe oben) eine Tumorgröße über 5 cm, hochmaligner Differenzierungsgrad (Grading III/IV) und extrakompartmentale Tumorausdehnung hochsignifikante ungünstige Prädiktoren (p< 0,001) für Fernmetastasen darstellten. Die ohnehin durch systemische Therapie dominierte Behandlungsoption bei Kindern mit Weichgewebesarkomen wird auf jeden Fall für diese Hochrisikogruppe untermauert. 
 
 

8. Therapie metastasierter und fortgeschrittener Sarkome

Zwei randomisierte Studien zur Effektivität verschiedener Chemotherapieregime liegen vor. Zum einen wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie der EORTC [(15)] eine konventionelle Therapie mit Doxorubicin (Standarddosierung 50 mg/m²) im Vergleich zu einer Hochdosis Doxorubicin-Therapie (75 mg/m²) in Kombination mit Ifosfamid (5g/m², beide Gruppen) sowie rhGM-CSF (bei hochdosiertem Doxorubicin) bei 315 Patienten zwischen 1992 und 1995 überprüft. Das mediane Alter der Patienten betrug 50 Jahre, die Responsraten betrugen 21 bzw. 23 % in den Behandlungsarmen. Zwar zeigte sich ein signifikant längeres progressionsfreies Behandlungsintervall (29 versus 24 Wochen, p = 0,03), es ließen sich jedoch keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen sichern. Der Schlussfolgerung der Autoren ist zuzustimmen, dass die Anwendung von Wachstumsfaktoren zwar eine intensivierte Chemotherapie erlaubt, jedoch sich dies nicht in einer Verbesserung der Prognose niederschlagen muss. Anders ausgedrückt: Relativ kleine Unterschiede in Therapieintensitäten lassen nicht erwarten, dass sie große Unterschiede im Behandlungsergebnis nach sich ziehen. Die Studie wird insbesondere auch dadurch limitiert, dass die zweite, aktive Substanz (Ifosfamid) nicht mit der heute üblichen Dosierung (etwa 8g/m²) zum Einsatz kam. 

In einer randomisierten Phase-II-Studie konnte die gleiche multizentrische Arbeitsgruppe der EORTC keinerlei Aktivität für Docetaxel gegenüber Weichgewebesarkomen feststellen, so dass von dieser Wirkstoffgruppe (Taxane) keine Fortschritte für die Behandlung von Weichgewebesarkomen zu erwarten sind. Auf die Durchführung einer Phase-III-Studie wurde deshalb verzichtet [(30)].

In einer weiteren Analyse aus dem MSKCC wurden die Behandlungsergebnisse nach wiederholter Resektion von Lungenmetastasen bei Patienten mit Weichgewebesarkomen berichtet [(31)]. Bei 719 Patienten der im Register der Klinik dokumentierten Patienten wurden Lungenmetastasen detektiert, 248 Patienten wurden zumindest einer Lungenresektion unterzogen. Bei 86 Patienten wurden zumindest eine weitere Lungenresektion wegen Rezidivmetastasen vorgenommen. Offensichtlich handelt es sich bei denjenigen Patienten, bei denen mehrere Lungenresektionen möglich waren, um eine Positivselektion, denn die mediane Überlebenszeit nach Zweitresektion (!) betrug 42,8 Monate. Besonders profitierten dabei Patienten mit 1 bis 2 Rezidivmetastasen (mediane tumorspezifische Überlebensrate 51 Monate) und solche Patienten mit niedrig-malignen Sarkomen, bei denen sich noch keine mediane Überlebenszeit berechnen ließ. Diese Befunde passen zur Analyse der allgemeinen Ergebnisse der Lungenmetastasenresektion bei verschiedenen Primärtumoren (Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997; 113: 37-49) bei der auch eine geringe Zahl von Metastasen, ein langer Zeitraum zum Primärtumor und eine gute Tumordifferenzierung als prognostisch günstige Faktoren herausgestellt wurden. 

Aus chirurgischer Sicht sollte deshalb stets die Möglichkeit der Zweitresektion einzelner Lungenmetastasen angeboten werden, wenn die Prognosefaktoren (Zeitintervall, Grading, Komplettheit der Voroperation) adäquat sind. Unter diesen Bedingung wird es sehr schwierig werden, den Stellenwert der Behandlungsmöglichkeiten "Operation", "Chemotherapie" und "Operation + Chemotherapie" gegeneinander abzugrenzen. Insbesondere die Durchführung von Therapiestudien ist erschwert, was sich auch daran zeigt, dass eine randomisierte Studie zum Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie vor Lungenresektion mangels Rekrutierung eingestellt wurde, obwohl sich mehrere internationale transatlantische Studienorganisationen über Jahre um das Zustandekommen bemühten. 
 
 

9. Expression von Multidrug-Resistenz assoziierten Genen und Therapieeffizienz

Die erhöhte Expression von Multidrug-assoziierten Resistenzgenen (MDR-1) wurde schon häufig mit der Prognose der Therapie von Osteosarkomen und Weichgewebesarkomen in Beziehung gebracht. Vielfach wurde nahegelegt, dass der Nachweis der von Resistenzgenen kodierten Proteine (p-Glykoprotein, PGP) zu einem raschen Abbau oder beschleunigten Auswaschen der Zytostatika aus den Tumorzellen führen (ABC-Transporter) und dies mit der schlechten Effektivität in Zusammenhang zu bringen sei. In einer Analyse von 123 Patienten mit einem Osteosarkom (high-grade, kein Anhalt für Fernmetastasen zu Therapiebeginn, prospektives follow-up von 30 Monaten) zeigte sich, dass sich jetzt allerdings, daß kein Zusammenhang zwischen der MDR-1-Expression und der Häufigkeit von systemischen Metastasen nach neoadjuvanter Therapie finden ließ, was als klinisches ein Maß für die Cytostatikaresistenz gewertet werden könnte [(32)]. Dabei wurde nicht nur die Proteinexpression, sondern auch die Genexpression (MDR1-mRNA) analysiert. Eine Expressions-Metastasierungs Beziehung ließ sich nicht sichern. Auch in multivariater Analyse stellte lediglich die Tumorgröße (> 9cm) einen ungünstigen Prognoseparameter dar (RR 2.8, p<0.002).

Einen ähnlichen, jedoch methodisch interessanten Ansatz verfolgte die Sarcoma Unit des RMH, London: an frischem, humanem, kurz-kultiviertem Weichgewebesarkom-Gewebe wurde die Akkumulation von Doxorubicin bzw. Daunorubicin in Abhängigkeit von MDR-1 (charakterisiert durch die immunhistochemische Bestimmung von MRK-16 und JSB-1 am korrespondierenden Resektionsgewebe) analysiert [(6)]. In 60% der Gewebe war p-Glycoprotein (PGP) nachweiseisbar. Patientengewebe mit fehlender Expression von PGP hatten keine signifikant verschiedene Überlebenszeit nach systemischer Therapie verhältnis zu Patienten mit PGP-positiven Tumoren. Es ließ sich weder eine Beziehung zwischen der Akkumulation von Doxorubicin und der Expression der Resistenzgen-kodierter Proteine nachweisen, noch ließ sich die Akkumulation von Cytostatika mit einer Hemmsubstanz von MDR-1 beeinflussen. 

So lange kein klarer Zusammenhang zwischen der Expression von Resistenzgenen und der Empfindlichkeit von Sarkomen gegenüber Zytostatika oder. Zytokine nachweisbar ist, scheinen sich durch eine Blockade von MDR-1 assoziierten Cytostatikaresistenzen keine neuen therapeutischen Möglichkeiten zu eröffnen. 
 

Tabelle 1

Konsequenzen cytogenetischer Charaktersierung von Sarkom-Subgruppen 
 

Histologischer Subtyp	Charakteristikum	Konsequenz
Ewing Sarkom	EWS-fli1 u.a.	EURO-EWING Studie
Dermatofibrosarcoma protuberans	COL1A1/PDGFB	Resektionsausmaß
Synovialsarkom	SYT-SSX1/2 system.	Chemotherapie (stets adjuvant ?)
GIST-Tumoren	c-KIT (CD 117)	Therapie mit PDGF-Inhibitor (STI-517)
Alveoläres Rhabdomyosarkom	13q31	?

 
 

Legenden 

Abbildung 1 a und b

Resektionsplanung beim retroperitonealen Liposarkom nach MRT-Darstellung in Anlehnung an Storm (Ann.Surg 1994, s.o.).

Die benachbarten Organe sollten mono-bloc mitreseziert werden, um das retroperitoneal Kompartment geschlossen zu extirpieren: 1 = Dissektion entlang der Aorta, 2 = Colon sigmoideum und 4 = linke Colonflexur als Hemicolektomie links, 4 = M.iliopsoas, 5 = ggf. mit Nephrektomie, wenn der Ureter in den tumorösen Prozeß derart einbezogen ist, daß die Niere nicht erhalten werden kann.
 

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