aus: 
Kompendium Internistische Onkologie, Kapitel 34.102
Extremitätenperfusion beim Weichgewebssarkom und malignen Melanom
P. Hohenberger, W. Hohenberger
 

1. Einleitung
2. Technischer Ablauf
3. Medikamente
4. Postoperative Komplikationen
5. Indikation beim Weichgewebssarkom
6. Behandlungsergebnisse
7. rh TNF-a plus Melphalan beim Weichgewebesarkom
 
 

1. Einleitung

Die isolierte Extremitätenperfusion wird in der Therapie des malignen Melanoms und von Weichgewebssarkomen der Extremitäten eingesetzt. Sie ist in erster Linie eine regionale Therapiemaßnahme, wenngleich systemische Wirkungen induziert werden. Es kann somit auch nicht ausgeschlossen werden, daß über den regionalen Therapieeffekt hinaus auch systemische Mechanismen zur tumortoxischen Wirkung beitragen. Der Stellenwert der Extremitätenperfusion ist nur für einen begrenzten Indikationsbereich klar umrissener Indikationen gegeben. 

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Das Prinzip der Extremitätenperfusion besteht darin, daß in dem vom zentralen Kreislauf separierten Perfusionskreislauf (Animation wäre toll)  die tumortragende Extremität spezifisch therapiert werden kann. Dabei können zum einen Zytostatika (Zellgifte) in hoher Konzentration eingesetzt werden und durch den Tumor ohne systemische Auswaschung perfundieren. In den letzten Jahren konnte die Applikation von rekombinantem humanem Tumornekrosefaktor alpha (rhTNF) in Kombination mit Zytostatika etabliert werden, wobei Dosierungen zum Einsatz kommen, die etwa dem hundertfachen der sonst maximal systemisch tolerablen Dosis (MTD) entsprechen. 
Als weiteres Charakteristikum ist die Kombination von Zytostatika bzw. Zytokinen mit einer Hyperthermie (Gewebetemperatur bis über 40° C) möglich, die den zytotoxischen Effekt der Medikamente potenzieren kann. Letztendlich kann durch eine Auswaschung von Stoffwechselprodukten vor Wiederanschließung der Extremität an den systemischen Kreislauf dieser vor Toxineinschwemmung geschützt werden.

 

2. Technischer Ablauf

Die Extremitätenperfusion beinhaltet demnach:

• Die Isolierung der Extremität vom zentralen Kreislauf durch operative Freilegung der zentralen Gefäße (Arteria und Vena iliaca externa (Becken- bzw. Oberschenkelschlagader für Beinperfusionen) bzw. Arteria und Vena axillaris (Armschlagader für Armperfusionen). Eventuelle Umgehungsgefäße im Haut- und Muskelmantel werden vorübergehend okkludiert durch Anlegen und Kompression eines Gummitourniquets in Höhe des Kanülierungsniveaus,
• die Unterhaltung einer extrakorporalen Zirkulation nach Kanülierung der Gefäße, Herstellen der Verbindung zu einer Herz-Lungen-Maschine, in der der Gasaustausch über einen Oxygenator erfolgt und das Perfusat und die Extremität durch ein Wärmeaustauschverfahren hyperthermiert wird.
• Die Überwachung von Temperatur im Perfusat und der Extremität sowie die Parameter der O2-Sättigung, des Hämatokrits und des pH-Wertes.
• Zur Erkennung eines Lecks aus dem Perfusionskreislauf in die systemische Zirkulation werden durch Radionuklide markierte Eiweiße bzw. Erythrocyten (z. B. 99m-Tc Technetium-Albumin oder 111Indium markierte Erythrocyten) dem Perfusat zugesetzt und intraoperativ die Aktivität mittels Gammakamera über dem Herzen gemessen.
• Die Perfusionsdauer beträgt je nach Therapieprotokoll meist ca. 90 Minuten, im Anschluß daran werden mit Albumin oder Hydroxyläthyl-Stärkelösungen die Perfusionslösung aus der Extremität ausgewaschen. Nach Entfernen der Gefäßkanülen (Dekanülierung) und Gefäßnaht erfolgt die Widerherstellung der systemischen Zirkulation (Reperfusion).

Da die Hyperthermie den Effekt vor allem alkylierender Substanzen verstärkt, wird fast stets unter Überwärmung perfundiert. Maximale Gewebetemperaturen von 42° C wurden beschrieben. Beim Einsatz von Platinsalzen ist allerdings bei Temperaturen oberhalb von 40° C mit stark erhöhter Toxizität zu rechnen, so daß bei der Verwendung dieser Zytostatika im allgemeinen Gewebetemperaturen von 40° C nicht überschritten werden. 

Die maximale Gewebekonzentration von Zytostatika wird oft erst nach einer Stunde erreicht, so daß die Perfusionszeit mindestens 60 Minuten nach Erreichen der Gewebehyperthermie (sog. milde Hyperthermie > 38° C) fortgesetzt werden sollte. 

Neben den Parametern wie Temperatur und Perfusionsdauer beeinflussen eine Reihe bislang unbekannter Faktoren das Perfusionsergebnis wie Flußraten, Zusammensetzung des Perfusats, Kombination von Zytostatika sowie deren Applikationsmodus. Die Untersuchungen zum Einfluß der verschiedenen Parameter auf die Remission (Rückbildung) von Melanommetastasen oder Weichgewebssarkomen sind derzeit noch rudimentär. 

Der Zugang zu den die Extremität versorgenden Gefäßen erfolgt meist im Bereich von Lymphabflußstationen. Eine Lymphdissektion  bei Weichgewebesarkomen ist nur in Ausnahmefällen (Synovialsarkom, Rhabdomyosarkome) indiziert. Auch beim malignen Melanom ist die Lymphdissektion nicht obligater Bestandteil der Extremitätenperfusion. Eine Biopsie der Lymphknoten sollte jedoch erfolgen, um Klarheit über den Ausbreitungsstatus der Erkrankung zu erlangen. Eindeutig tumorbefallene Lymphknoten können jedoch in gleicher Sitzung durch Dissektion ausgeräumt werden.

 Das besondere Nebenwirkungsspektrum der Extremitätenperfusion unter Verwendung von TNF? macht eine Leckkontrolle zwingend erforderlich! Auch minimale Leckraten können für den Patienten lebensbedrohliche Folgen haben, da die eingesetzte Dosis rhTNF (3 bis 4 mg) weit über der MTD liegt, so daß maximal eine Leckrate von 5 % akzeptiert werden kann. Dies steht im Gegensatz zur Perfusion mit Zytostatika, z. B. Melphalan, wo von einem systemischen Übertritt keine schwerwiegende Toxizität zu erwarten ist.

 

3. Medikamente

3.a 

Melphalan (Alkeran) ist das am häufigsten in der Perfusionsbehandlung eingesetzte Zytostatikum. Es wird sowohl als Mono- als auch in Kombinationstherapie angewendet, scheint jedoch anderen Substanzen nach Langzeitbeobachtung zumindest gleichwertig zu sein. Die Dosierung hängt vom Volumen der zu perfundieren Gliedmaße ab, um die individuellen anatomischen Verhält-nisse besser zu berücksichtigen (10 mg/l Gewebevolumen bei Perfusion des Beines, 13 mg/l am Arm).

Aufgrund der kurzen Halbwertzeit von z. B. Melphalan empfiehlt sich eine kombinierte Applikation im arteriellen Schenkel durch initiale Bolusgabe und anschließende kontinuierliche Infusion.

Als weitere Zytostatika kommen infrage bzw. wurden bisher verwendet: 

• Melphalan
• Actinomycin D 
• Dacarbazin (DTIC)
• Cisplatin
• Mitomycin C
• Adriamycin
• Mitoxantrone
• Stickstofflost (N-Lost)
• Thiotepa

Eine Reihe weiterer Zytostatika (Vincristin, Methotrexat, Etoposid sind in Einzel-beobachtungen eingesetzt worden). Melphalan ist als Standardzytostatikum anzusehen. Danach kann Cisplatin als die am besten dokumentierte Substanz angesehen werden, wobei die maximal tolerierte Dosis zwischen 3 und 6 mg/kg Köpergewicht oder ca. 250 mg/m² Körperoberfläche beträgt. Höhere Dosierungen resultieren in einer verstärkten Neurotoxizität. Die Kombination von Cisplatin und Melphalan wird vorwiegend für die Behandlung beim Melanom eingesetzt. Adriamycin kann für die Per-fusion bei Weichgewebssarkomen eingesetzt werden, gilt die Substanz doch als die effek-tivste Einzelsubstanz bei systemischer Applikation. Demgegenüber sind Actinomycin D und Mitoxantrone durch hohe regionale Toxizität charakterisiert. Der Einsatz von DTIC erscheint unlogisch, da die Substanz primär hepatisch aktiviert werden muß.

3.b 

Seit der Erstpublikation durch Liénard und Lejeune 1992 werden Extremitätenperfusionen unter Verwendung von rhTNF und Melphalan vorgenommen. Die hohen Raten kompletter Remissionen sowohl beim Melanom als auch bei Weichgewebssarkomen haben zu einer intensiven Erprobung dieser Therapie an einzelnen Zentren geführt. Nach Beherrschung der systemischen Toxizität kann die TNF-Perfusion bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsmaßnahmen derzeit als etabliert gelten. 

Im Gegensatz zur direkt zytotoxischen Wirkung der Perfusion mit Zytostatika wird ein Mechanismus über eine Zerstörung der Tumormikrozirkulation über Endothelaktivierung und konsekutiver hämorrhagischer Nekrosen diskutiert. Die hohe Dosis an rhTNF und die damit verbundene Aktivierung des Cytokinnetzwerks mit Induktion einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) erfordern für die Durchführung dieser Behandlung jedoch eine spezifische Erfahrung. Neben dem Monitoring systemischer Cytokinspiegel ist insbesondere eine Kontrolle der Nierenfunktion wegen der zu erwartenden Rhabdomyolyse erforderlich. Todesfälle infolge eines hyperdynamen Schockgeschehens wurden beschrieben

 

4. Postoperative Komplikationen

4.a

Bei einem Leck von Zytostatika aus dem Perfusionskreislauf in den zentralen Kreislauf treten die spezifischen systemischen Nebenwirkungen der verwendeten Zytostatika auf, hierbei am häufigsten Brechreiz. Daneben ist in diesen Fällen auch mit einer Knochenmarksdepression zu rechnen, die klinisch jedoch meist nicht relevant ist. 

Als lokale Nebenwirkung an der perfundierten Extremität tritt fast immer eine Rötung und ein Ödem, gelegentlich mit Blasenbildung auf. Ausgedehnte Epidermiolysen oder die Entwicklung eines Kompartmentsyndroms sind in seltenen Fällen möglich. Letale Komplikationen treten bei ca. 1 % der Patienten auf, meist handelt es sich um pulmonale Embolien.

Akutkomplikationen sind:

• Nachblutung      0,3 %
• arterielle Thrombose     0,9 %
• neurologische Störungen     1,5 %
• ausgedehnte Muskelnekrosen (Amputation)  0,3 %.

Die Spätmorbidität der Extremitätenperfusion kann zu Funktionseinbußen führen:

• Lymphödem bis      28 %
• Muskelatrophie      12 %
• Neuropathie       3 %
• rezidivierendes Erysipel      3 %
• Beweglichkeitseinschränkung der Gelenke bis  20 %

4.b Spezifische Probleme der Perfusion mit rhTNF und Melphalan

Alle Patienten, die einer Extremitätenperfusion mit rhTNF unterzogen werden, entwickeln Tachykardien, Hypotension und eine gesteigerte Herzauswurfleistung. Dies ist auf ein Absinken des systemischen Gefäßwiderstandes in Analogie zu Patienten mit einer Sepsis zurückzuführen. Konsekutiv werden häufig Dobutamin und Norepinephrin zur Aufrechterhaltung der kardio-pulmonalen Funktion (hyperdyname Kreislaufsituation) erforderlich, da eine Gegensteuerung durch Flüssigkeitsinfusion nicht erfolgreich ist. Die Verwendung eines Swan-Ganz-Katheters wird deshalb empfohlen. Vermittelnder Mechanismus ist die Anregung der Cytokinkaskade mit extrem hohen systemischen Spiegeln an Interleukin-1 und Interleukin-6.

Darüber hinaus ist auf Grund der Schädigung der perfundierten Muskulatur mit einem Abbau von Muskelproteinen (Myoglobin) zu rechnen. Postoperativ kann es über eine Myoglobinämie zu einer Myoglobinurie (Crush-Niere) kommen. Die Nierenfunktion muß durch eine forcierte Diurese und Harnalkalisierung (Urin-pH > 8) gegengesteuert werden, da der Zerfall des Myoglobins in den Eiweißanteil und Entwicklung des tubulustoxischen Häm verhindert wird. 

 

5. Indikation beim Weichgewebssarkom

Die Indikation für eine isolierte hypertherme Extremitätenperfusion bei Weichgewebs-sarkomen ist akzeptiert bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, die sonst einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind, d.h. zur kompletten Entfernung des Tumors wäre eine Amputation oder Teilamputation erforderlich.

Dabei ist die Extremitätenperfusion eine präoperative (neoadjuvante) Maßnahme (!), um durch Tumordevitalisierung bzw. dessen Verkleinerung eine Resektion zu ermöglichen. Dies gilt insbesondere für lokal rezidivierte Tumoren und für solche mit hohem Malignitätsgrad (Grading 3). Die Extremitätenperfusion alleine bietet nach derzeitigem Kenntnisstand keine kurative Behandlungsmaßnahme. Die Resektion des Residualtumors ist stets anzustreben.

Demgegenüber kann in palliativer Intention beim metastasierten Sarkom ohne kurative Behandlungsoption die Extremitätenperfusion auch indiziert sein, um einen Beinerhalt zu ermöglichen.

Eine Indikation zur adjuvanten Perfusion ist bei Weichgewebesarkomen nicht gegeben.

 

6. Behandlungsergebnisse

Die Ansprechraten für die Extremitätenperfusion beim Weichgewebssarkom mit der Verwendung von Zytostatika liegen zwischen 25 und 67 %, je nachdem, ob eine komplette Tumorrückbildung oder eine Tumorverkleinerung mit ausgedehnter Nekrotisierung im Resektat als Zielkriterium angesehen wird (Tabelle 1). Nach Tumorresektion wird die Häufigkeit von Lokalreziven zwischen 11 und 30 % angegeben. Die Überlebenszeit der Patienten wird vorwiegend durch den zugrunde liegende Grading des Primärtumors und die damit verbundene Häufigkeit des Auftretens von Lungenmetastasen bestimmt.

 

7. rh TNF-a plus Melphalan beim Weichgewebesarkom 

Die Extremitätenperfusion mit TNF-a und Melphalan ist eine in Europa zugelassene neo-adjuvante Induktions-Chemotherapie zum Down-Staging (Verkleinerung) von fortgeschrittenen Weichteilsarkomen der Extremitäten.
Ziel des Verfahrens ist die Erreichung der Resektabilität (Entfernbarkeit) dieser Weichteilsarkome. 

Die klinischen Ergebnisse nach Anwendung der Extremitätenperfusion mit TNF-a und Melphalan zeigen eine komplette histologische Remission in 28 % und eine partielle Remission in zusätzlich 47 % (gesamte Ansprechrate 75 %, Eggermont, et al. Ann.Surg 224: 756, 1996). 

Beurteilungsverfahren wie Angiografie, Positronenemissionstomografie (PET), MR-Spektroskopie werden ebenfalls für die Responsebeurteilung herangezogen. Somit kann für fortgeschrittene Weichgewebsarkome derzeit die TNF-a
-Perfusion mit Melphalan als das effektivste Behandlungsverfahren angesehen werden. 
 

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