01. Zusammenfassung
02. Einleitung
03. Histologie und Pathophysiologie
04. Epidemiologien
05. Primärtumorlokalisation und Erstsymptome
06. Dignität und Prognose
07. Metastasierungsmuster
08. Bildgebende Darstellung
09. Therapie
10. Medikamentöse Therapie
11. Besonderheiten der Bildgebung als Therapiekontrolle
12. Chirurgische Therapie unter Imatinib
13. Adjuvante oder neoadjuvante Therapie
14. Literatur



Univ.-Prof. Dr.med. Peter Hohenberger¹, Dr.med. Peter Reichardt²,
Priv.-Doz. Dr.med. Christian Stroszczynski³, Dr.med. Ulrike Schneider⁴,
Univ.-Prof. Dr.med. Dieter Kurt Hossfeld⁵

Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie
(Direktor: Prof. Dr.med. Dr.med.h.c. P. M. Schlag)¹

Medizinische Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
(Direktor: Prof. Dr.med. B. Dörken)²,

Abteilung für Radiologische Diagnostik und Interventionelle Radiologie
(Direktor: Prof. Dr.med. Dr.med.h.c. R. Felix)³

Bereich Pathologie
(Direktor: Prof. Dr.med. M. Dietel)⁴

Robert-Rössle Klinik für Onkologie
Universitätsklinikum Charité, Campus Berlin-Buch, Humboldt-Universität zu Berlin

Abteilung Hämatologie und Onkologie, Klinikum Eppendorf, Universität Hamburg (Direktor: Prof. Dr.med. D.K. Hossfeld)⁵

Anschrift für die Verfasser
Univ.-Prof. Dr.med. Peter Hohenberger
Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie
Charité, Campus Berlin-Buch
Humboldt Universität Berlin
Lindenberger Weg 80, 13125 Berlin, Germany
email: hohenberger@rrk-berlin.de
www.sarkome.de

 

01. Zusammenfassung

Die molekulare Charakterisierung Gastro-Intestinaler Stromatumore (GIST) durch den Nachweis des c-kit Protoonkogens (CD117) hat diese Tumorentität in den letzten 4 Jahren neu definieren und charakterisieren helfen. Die Möglichkeit, den Tyrosinkinase-Rezeptor von c-kit durch einen Antagonisten (STI 571, Imatinib mesylat, Glivec^®) zu hemmen hat zu völlig neuen Therapiestrategien vor allem im metastasierten Stadium geführt. Die Tumoren breiten sich vorwiegend peritoneal und hepatisch aus, Lungenmetastasen treten nur selten auf. Zugelassene orale Standardmedikation ist 400mg Imatinib/d. Für die Kontrolle des Ansprechens eignen sich besonders die Positronen-Emissionstomografie (PET) oder die kontrastmittelverstärkte Kernspintomografie. Die Forschung für GIST ist derzeit noch stark im Fluß und neue Ergebnisse für Diagnostik oder Therapie sind kurzfristig zu erwarten. Vor dem Hintergrund der Seltenheit der Erkrankung und der offenen Fragen sollten Patienten mit einem GIST weiterhin vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien oder an erfahrenen Zentren behandelt werden. 

02. Einleitung

Weichgewebesarkome sind eine heterogene Gruppe bösartiger Tumoren, die ca. 1% aller Malignome ausmachen (Inzidenz ca. 2-3/100.000). Ungefähr 10-15% dieser Sarkome haben ihren Ursprung im Magen-Darm-Trakt bzw. im Mesenterium. Der überwiegende Teil der mesenchymalen gastrointestinalen Tumoren ist den Gastro-Intestinalen Stromatumoren ("GIST") zuzuordnen, die etwa 1998 als eigenständige Entität erkannt und definiert wurden (1). Pathognomonisch für GIST ist der Nachweis von CD117 (c-kit) auf der Zelloberfläche.

Spindelzelliger Typ eines Gastro-intestinalen Stromatumors (links, H&E, 100x) sowie homogene, kräftige Expression von CD117 (rechts, Vergr. 100x)

C-kit entspricht einem Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase. Die dauerhafte Aktivierung dieser Tyrosinkinase auf dem Boden verschiedener genetischer Veränderungen ist als direkte Ursache für die Entstehung von GIST anzusehen (2).
Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit dieser seltenen Tumoren in der radikalen chirurgischen Resektion, eine cytotoxische Chemo- oder Strahlentherapie sind unwirksam. Die Entdeckung, dass der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib-mesylat (STI571, Glivec^®) neben der Tyrosinkinaseaktivität des normalen c-abl Genproduktes, des onkogenen Bcr-Abl Fusionsproteins und des platelet-derived growth factor (PDGF) Rezeptors auch die Aktivität von c-kit hemmt, führte zum Konzept einer gezielten Therapie der GIST mit Imatinib. Der dramatische Erfolg dieser Therapie bei einem finnischen Patienten mit weit fortgeschrittenem Tumor (3) führte im Frühjahr 2001 zur Initiierung multinationaler klinischer Studien, die innerhalb kürzester Zeit 1500 Patienten rekrutierten (4;5).


 

03. Histologie und Pathophysiologie

GIST umfassen eine Gruppe von mesenchymalen Tumoren, die in allen Teilen des tubulären Gastrointestinaltraktes lokalisiert sein können. Die Morphologie reicht von vorwiegend spindelzelligen (70-80%) bis zu epitheloiden (20-30%) und selten pleomorphen Wachstumsmustern, deren Häufigkeit vom Ursprungsorgan abhängig ist. Bis vor wenigen Jahren wurden GIST meist als leiomyogen interpretiert und entsprechend als gastrointestinale Leiomyosarkome oder Leiomyome klassifiziert. Heute bleiben lediglich für den Ösophagus und das Rektum submucosal ‚echte' Leiomyome eine relevante Diagnosekategorie. Für GIST bestehen histogenetisch eindeutige Beziehungen zu den sogenannten "Cajal-Zellen", denen eine Schrittmacherfunktion für die Motorik des Darmes zugeschrieben wird. Deshalb wird von einer gemeinsamen ‚Vorläuferzelle' von Cajal Zellen und GIST ausgegangen (6-9). Die GastroIntestinalen Autonomen Nerventumoren (GANT) sind als ultrastrukturell neural differenzierte Variante ebenfalls den GIST zuzuordnen (10). Zwingendes diagnostisches Kriterium für GIST ist der Nachweis einer Expression von CD117 (Abbildung 1). CD34 ist bei ca. 70% der Tumoren nachweisbar, glattmuskuläres Actin in 20-30% der Fälle. Eine fokale S-100 Positivität besteht in lediglich 10%, wogegen eine Desmin-Expression die Ausnahme darstellt (11-13).
CD117 oder c-kit ist das zelluläre Homolog des Onkogens v-kit, welches erstmals 1986 im HZ4-Katzensarkom-Virus nachgewiesen wurde (kit = kitten, Kätzchen) (14). Das c-kit Proto-Onkogen, lokalisiert auf Chromosom 4q11-21, kodiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase, als deren Ligand 1990 der sogenannte Stammzellfaktor (SCF) identifiziert wurde. CD117 ist u.a. auf Knochenmarkstammzellen, Mastzellen, Melanozyten, Keimzellen und Cajal-Zellen nachweisbar. Darüber hinaus findet sich CD117 auch in wechselndem Ausmass auf Tumorzellen von kleinzelligen Bronchialkarzinomen und Melanomen sowie verschiedenen Sarkomen (10;15). Entscheidend für die Pathogenese scheint jedoch nicht der Nachweis von CD117 per se zu sein, sondern eine aktivierende ("gain of function") Mutation im Rezeptor - am häufigsten im Exon 11, seltener in Exon 9, 13 oder 17 - die zu einer kontinuierlichen ligandenunabhängigen Aktivität der Tyrosinkinase führt (12),(16). Folgen dieser Daueraktivierung sind unkontrollierte Proliferation und Schutz vor Apoptose.


 

04. Epidemiologie

GIST sind sehr selten. Aufgrund der erst kürzlich erfolgten eindeutigen Definition liegen keine zuverlässigen Daten zur Häufigkeit der Erkrankung vor. Zu berücksichtigen ist eine hohe Dunkelziffer fehlklassifizierter Tumoren, aber auch Unklarheit, ob alle GIST eine - wenn auch z.T. sehr geringe Potenz - eines malignen Verlaufs mit Metastasierung haben. Derzeit ist von einer Inzidenz von ungefähr 2 Fällen pro 100.000 Einwohner auszugehen. Somit können für Deutschland ca. 1500 Neuerkrankungen pro Jahr erwartet werden. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. In unserem Krankgut (n=141, Tabelle 1) sind Männer mit 62% häufiger betroffen als Frauen, das mittlere Erkrankungsalter beträgt 60 Jahre, der jüngste Patient ist 16 Jahre alt (17).

05. Primärtumorlokalisation und Erstsymptome

Die meisten GIST entstehen im Magen oder Duodenum gefolgt vom übrigen Dünndarm.

Lokal begrenzter GIST Primärtumor im Bereich des Magencorpus

Tabelle 1: Verteilung der Primärtumorlokalisationen

	Literaturdaten*	Eigene Daten(n=141)
Ösophagus	bis 5 %*	2.3%
Magen	39 bis 70 %*	32%
Duodenum		6%
Dünndarm	20 bis 35 %*	35%
Kolon + Rektum	5 bis 15 %*	7%
Omentum, Mesenterium	bis 9 %*	17.7%

* Zusammenstellung nach (10;12;18;22)

Selten haben sie ihren Ursprung in Kolon, Rektum oder Ösophagus. Vereinzelt wurde auch über primäre GIST des Mesenteriums/Retroperitoneums bzw. primär peritoneale GIST berichtet.
Die primären Symptome von Patienten mit GIST hängen von der Tumorgrösse und der Primärtumorlokalisation ab. Ein signifikanter Anteil von kleinen und asymptomatischen Tumoren wird zufällig bei Cholezystektomien oder Eingriffen wegen anderer Malignome entdeckt. Die häufigsten Symptome bei Tumoren im Magen oder Duodenum sind Schmerzen (50-70%) und gastrointestinale Blutung (20-50%). Dünndarmtumoren führen vor allem zu Schmerzen, Blutung oder Obstruktion (10;17). Bei Primärlokalisation im Ösophagus führt häufig eine Dysphagie zum ersten Arztbesuch. Im eigenen Krankengut waren die meisten Tumoren zufällig entdeckt worden 20%, davon 4% im Rahmen der Nachsorge anderer Malignome. Schmerzen und Blutung/Anämie (je 16%), Obstruktion (15%), Perforation (10%) waren weitere Symptome die zur Erstdiagnostik führten. Ein primär durch die Metastasierung aufgefallenes Leiden wurde bei 8% der Patienten diagnostiziert (17;18).

06. Dignität und Prognose

Die grundlegende Änderung im Verständnis der Pathogenese von GIST wirft die Frage auf, ob nicht alle GIST ein gewisses Metastasierungspotential haben. Neben den klinisch malignen GIST weisen auch als benigne eingestufte Tumoren grundsätzlich c-kit-Mutationen auf, die mit einer gesteigerten Tyrosinkinase-Aktivität einhergehen (16). Diesen Mutationen kommt eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung zu, so dass sich die rezeptor-unabhängige Proliferationsstimulation wahrscheinlich in allen GIST manifestiert. Die Frage nach benignen GIST muß prospektiv neu untersucht werden. Die Unsicherheiten in der Bewertung des biologischen Verhaltens von GIST findet auch in der aktuellen Nomenklatur ihren Niederschlag, in der die Bezeichnungen benigne/maligne ersetzt werden durch eine Einschätzung des Risikos eines malignen Verlaufs (gering/intermediär/hoch) (13;19;20). In einer jüngst publizierten Analyse von 48 Patienten wurden folgende histologischen Faktoren als prognostisch günstig in Bezug auf rezidivfreies Überleben ermittelt: spindelzelliger Tumortyp, Größe bis 5 cm, weniger als 3 Mitosen/30 HPF, missense Mutation des Exon 11 (21). Diese Parameter entsprechen nur partiell den bisher vorliegenden Daten retrospektiver Analysen (22). Bei fortgeschrittenen GIST hängt die Prognose vom Vorhandensein eines Lokalrezidives oder Metastasen ab.

Tabelle 2: Primärtumorcharakteristika mit unterschiedlicher Prognose

* HPF= ‚high-power field', nach (21;22)

07. Metastasierungsmuster

GIST metastasieren praktisch nicht in die regionalen Lymphknoten ihres Ursprungsorgans. Etwa die Hälfte der Patienten mit neudiagnostiziertem GIST weisen bereits Fernmetastasen auf. Dabei sind die häufigsten Metastasierungsorte Leber und Peritoneum. Lunge, Lymphknoten oder Knochen sind nur sehr selten betroffen.

Peritoneale Metastasierung eines GIST

Tabelle 3: Prognose in Abhängigkeit vom Ausbreitungsstadium

Lokalrezidive und lokoregionäre Rezidive sind häufig. Im eigenen Krankengut trat bei Patienten, bei denen ein organüberschreitender GIST nur durch multiviszerale Resektion entfernt werden konnte, das Tumorrezidiv innerhalb von 12 Monaten auf.

08. Bildgebende Darstellung

Kleinere Primärtumoren (< 3 cm) sind in der Regel als weichteildichte, häufig homogene noduläre Strukturen apparent und unterscheiden sich hinsichtlich der Röntgendichte oder dem MRT-Signal nicht trennscharf von malignen Lymphomen oder Leiomyomen. Bildgebend sichere Malignitätskriterien sind somit die Infiltration in umgebende Organe oder die Fernmetastasierung. Aufgrund der submukösen und intramuralen Lage der GIST sowie des exophytischen Wachstums werden GIST jedoch häufig erst ab einer Größe über einige Zentimeter klinisch manifest. Hierbei ist regelmäßig ein zweischichtiger Aufbau mit zentraler Nekrose und einem variabel perfundierten Mantel erkennbar. Bei Primärtumoren des Ösophagus, des Magen oder des Dünndarms sollte die CT entsprechend optimiert (Hydro-CT Technik für Magen und Duodenum, ggf. CT-Sellink-Technik für Dünndarmmanifestationen) erfolgen. In der MRT können ebenfalls durch eine orale Kontrastierung sowie die Gabe von Buscopan ^® störende Artefakte vermieden werden.
Metastasen: Lebermetastasen zeigen ähnliche Phänomene wie die Primärtumoren: Es handelt sich in der Regel um umschriebene Raumforderungen, die entweder gleichmäßig perfundiert sind oder einen zweischichtigen Aufbau (Zentrum: nicht perfundiert, z.T. nekrotisch, zystisch oder eingeblutet, Rand: gut perfundiert) vorweisen. Relativ typisch ist ein buntes Bild mit differenter Signalintensität und Binnenstruktur oft multiplen Filiae. Bei variabler Perfusion und der gesunden Leber ähnlichen Röntgendichte der Lebermetastasen ist die MRT mit leberspezifischen Kontrastmitteln die Methode der Wahl. MRT mit schnellen Gradienten sind ebenfalls gut geeignet, peritoneale Metastasen zu detektieren, jedoch ergeben sich hier Vorteile für die CT. Zur Abgrenzung von physiologischen Dünndarmschlingen ist hier methodisch ebenfalls auf eine akkurate Lumenkontrastierung (orale Kontrastmittel bzw. Sellink-CT) zu achten.
Verlaufskontrolle: Für das Monitoring der Therapie mit Imatinib haben die Schnittbildverfahren aufgrund der Übersichtlichkeit und des asynchronen Verhaltens der GIST-Manifestationen einen festen Stellenwert. Bei GIST-Manifestationen ist die ausschließliche Größenbestimmung der Tumoren unzureichend für die Beurteilung des Ansprechens. Intratumorale Einblutungen können häufiger zu einer vorübergehenden Volumenzunahme der Tumoren trotz Ansprechens auf die Therapie führen. Charakteristische Befunde wie zystische Einschmelzungen oder Abnahme der Tumorperfusion bei Response werden optimal durch die kontrastmittelgestützte MRT dargestellt.

Typische GIST Morphologie in der kontrastmittelgestützten CT (Dünndarmmanifestation): der Primärtumor zeigt eine zentrale Nekrose und einen gut vaskularisierten Saum, die Blaseninfiltration kann als Malignitätszeichen gelten.

09. Therapie

Chirurgie des Primärtumors
Die chirurgische Therapie von GIST-Primärtumoren hängt von der Lokalisation ab. GIST des Magens können abhängig von der Tumorgröße meist durch Magenteilresektion mit ca. 2cm Sicherheitsabstand entfernt werden. Bei kleinen Tumoren (< 3 cm) kann eine Magenwandresektion ausreichend sein, die in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors, ggf. auch laparoskopisch erfolgen kann. Größere Tumoren müssen durch entsprechend funktionelle Magenresektion entfernt werden. Eine Indikation zur Gastrektomie ist in Abhängigkeit von der Tumorgröße, aber nicht aus Prinzip gegeben.
Bei GIST-Tumoren des Dünndarms ist eine Segmentresektion des tumortragenden Abschnittes mit einem Sicherheitsabstand von 2 bis 5 cm ausreichend. Eine ausgedehnte Lymphknoten-dissektion oder auch erweiterte Darmresektion kann angesichts der extrem niedrigen Inzidenz lymphogener Metastasen nicht empfohlen werden. Klinisch vergrößerte Lymphknoten sollten als Teil des segmentalen Resektats entfernt werden. Für GIST- des Kolorektums gelten im Prinzip die gleichen Kriterien wie für GIST- des Dünndarms. Eine segmentäre Resektion ist ausreichend, es sollten die zugehörigen Lymphknoten mitentfernt werden.
Lokoregionär fortgeschrittene GIST-Tumoren mit Infiltration angrenzender Organe konnten bisher nur durch multiviszerale Resektion behandelt werden. Typische Lokalisationen hierfür sind das Rektum, die linke Kolonflexur bzw. distales Duodenum/proximales Jejunum. Sehr häufig kommt es aufgrund einer intraoperativ nicht entdeckten peritonealen Dissemination rasch zu einem Tumorrezidiv. Bei einer derartigen Konstellation sollte primär eine systemische Therapie mit Imatinib diskutiert und der Patient in einem erfahrenen Zentrum vorgestellt werden .

10. Medikamentöse Therapie

Bis vor kurzem existierte keine wirksame systemische Therapie für fortgeschrittene oder metastasierte GIST. Versuche der Mono- oder Polychemotherapie resultierten in Ansprechraten unter 5 %. Imatinib (STI571 = Glivec^®) ist ein rational entwickeltes (23;24), oral applizierbares Phenylaminopyrimidin-Derivat, dessen Wirkmechanismus in einer kompetitiven Blockade der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen besteht (www.asco.org/meeting 2001/). Diese umfassen selektiv abl, Bcr-abl, c-kit und den PDGF-Rezeptor. Aufgrund der direkten pathogenetischen Bedeutung der Bcr-abl Translokation für die Entstehung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) wurde Imatinib zunächst bei dieser Erkrankung untersucht. Die Therapie erwies sich als wirksam sowohl in der chronischen Phase der CML als auch in der Blastenkrise (25;26). Hierbei fand sich eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung, bei der 400 mg Imatinib pro Tag als empfohlene Dosierung etabliert wurde (27;28).

Therapie mit Imatinib
Die erste Behandlung mit Imatinib bei einem GIST erfolgte bei einer 50-jährigen Patientin wegen Lebermetastasen nach erfolgloser Polychemotherapie. Bereits nach 2 Wochen zeigte sich eine eindrucksvolle Rückbildung der Metastasen und bis Februar 2001 verschwanden nahezu alle Tumoren unter fortgesetzter Therapie (3). Basierend auf diesem Behandlungserfolg wurden zwei multizentrische Studien zur Frage der Verträglichkeit, der Dosierung und der Wirksamkeit von Imatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren in den USA und in Europa begonnen. In der amerikanischen randomisierten Phase II-Studie wurden 400 bzw. 600 mg Imatinib pro Tag eingesetzt (4). Von 147 Patienten waren 145 auswertbar. Es zeigten sich bei 54 % eine partielle Remission bei einer Tendenz zu höherer Effizienz von 600 mg Imatinib pro Tag. 26 % der Patienten hatten eine stabile Erkrankung und lediglich 13 % waren unter der Therapie progredient. Eine komplette Remission wurde nicht erreicht. 18 % der Patienten, die zunächst auf die Therapie mit Imatinib angesprochen hatten zeigten im weiteren Verlauf eine erneute Progression ihrer Erkrankung (4). Interessant sind in diesem Zusammenhang die Ergebnisse der c-kit - Mutationsanalyse, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt worden war. Es zeigte sich, dass Patienten mit einer Mutation im Exon 11, die bei 68 % der Patienten gefunden wurde, eine Ansprechrate von 72 % aufweisen, wogegen Patienten ohne nachweisbare Mutation nur in 12 % auf die Therapie mit Imatinib ansprachen. Das Risiko eines initialen Therapieversagen war ohne kit-Mutation 8-fach erhöht im Vergleich zu einer Mutation im Exon 11 (21).
Weiterhin liegen Ergebnisse einer Phase II - Studie der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group vor. Die Ansprechrate von 71 % für die Gruppe der 28 GIST-Patienten bestätigt die hohe Wirksamkeit der Therapie. Demgegenüber fand sich bei 23 Patienten mit Weichteilsarkomen, die keine Expression von c-kit oder PDGF Rezeptor aufwiesen in keinem Fall ein Ansprechen (5). Patienten, die initial an tumorbedingten Symptomen gelitten hatten verspürten eine Rückbildung der Beschwerden, häufig bereits innerhalb einer Woche [13]. Ergebnisse zweier großer multizentrischer Phase III-Studien des National Cancer Institute (NCI) der USA und der EORTC mit 400 mg versus 800 mg Imatinib pro Tag mit über 1500 randomisierten Patienten sind 2003 zu erwarten.
Aufgrund der berichteten Datenlage erfolgte am 31. 5. 2002 die europaweite Zulassung von Imatinib (Glivec^®) für die Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumoren in einer Dosierung von 400 mg.pro Tag.
Eine offene Frage ist, inwieweit mit Imatinib ein Behandlungserfolg unter lebenslanger Therapie oder gar eine endgültige Heilung erreicht werden kann. Nach einer jüngsten Analyse von 47 Patienten unter Imatinib mit einer Beobachtungszeit von mindestens 18 Monaten zeigte sich ein kontinuierliches Absinken des Anteils progressionsfreier Patienten. Nach 6 Monaten waren 91%, nach 12 Monaten 79% und nach 18 Monaten 71% in kontrollierter Erkrankungssituation, ohne dass ein Plateau erkennbar ist. Die Verlängerung der Überlebenszeit ist jedoch beträchtlich - aus Daten der EORTC von Patienten mit einem GIST (retrospektiv als solche erkannt), die im Rahmen von Studien zur systemischen Chemotherapie behandelt worden waren, ergab sich eine mediane Überlebenszeit von nur 10 Monaten.

Nebenwirkungen der Therapie mit Imatinib
Die häufigsten, meist gering (Grad 1-2 nach NCIC) ausgeprägten Nebenwirkungen bestanden in Ödemen bei 74%, Übelkeit bei 52%, Diarrhoe bei 44% und Myalgien bei 39%, Fatigue bei 34%, Hautausschlägen bei 30%, Erbrechen bei 11 der 40 Patienten. Höhergradige Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 traten in allen Studien bei 20% der Patienten auf. Für gastrointestinale oder abdominale Blutungen, Hepatotoxizität, oder Neutropenie ist von einer Häufigkeit von bis 5 % auszugehen (4). Die höhere Dosierung führte etwas häufiger zu höhergradigen Nebenwirkungen und damit häufiger zur Notwendigkeit einer Dosisreduktion. Interessanterweise findet sich bei längerfristiger Therapiedauer (> 1 Jahr) eine Reduktion des Schweregrades einiger Nebenwirkungen. Inwieweit dies durch eine veränderte Pharmakokinetik mit Enzyminduktion begünstigt wird, wird derzeit untersucht.

Behandlungsdauer
Eine offene Frage ist die Dauer der Behandlung. Inwieweit mit Imatinib ein dauerhafter Behandlungserfolg unter lebenslanger Therapie oder gar eine endgültige Heilung erreicht werden kann kann derzeit nicht entschieden werden. Die Behandlung sollte bei Fehlen limitierender Nebenwirkungen in voller Dosierung bis zum zweifelsfreien Nachweis einer Progression fortgesetzt werden.

11. Besonderheiten der Bildgebung als Therapiekontrolle

PET-Untersuchungen (¹⁸F-FDG-PET) vor Einleitung der Therapie zeigen fast immer einen massiv gesteigerten Glukose Metabolismus in den Tumormanifestationen. Bei 8 von 11 Patienten der europäischen Phase I Studie kam es nach einer Woche Therapie zu einer kompletten Remission (keine Glucoseaufnahme mehr) im PET. Das Ergebnis der PET-Untersuchung korreliert mit dem klinischen Befinden der Patienten und ist korrekt prädiktiv für das nach acht Wochen Therapie mit konventioneller Bildgebung nachzuweisende Ansprechen (5). Es ist davon auszugehen, dass ein positiver Therapieeffekt schon nach 24 bis 48 Stunden dokumentiert werden kann. Ein Abfall des SUV (standard uptake value) Wertes auf unter 2 innerhalb der ersten 40 Tage nach Therapiebeginn sagte ein (auch verzögert nachweisbares) Ansprechen bei 79% der Patienten voraus, Die Grössenbestimmung durch CT oder MRT als Grundlage der Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie ist oft irreführend, da eine zystische Umwandlung oder intratumorale Blutung Größenkonstanz dokumentiert, der Tumorstoffwechsel ist jedoch vollständig zum Erliegen gekommen.

PET-Untersuchung vor (links) und nach 6 Monaten Therapie mit Imatinib bei subhepatischem, vom Duodenum ausgehenden GIST (Rückgang der standard uptake values (SUV) von 8.2. auf 3.4)

12. Chirurgische Therapie unter Imatinib

Bisher wurden ausschließlich Patienten mit inoperablen /oder metastasierten GIST einer Therapie mit Imatinib unterzogen. Intratumorale Einblutungen (Rhexisblutung bei Tumorrückbildung) sind relativ häufig und können erhebliche Bluttransfusionen erforderlich machen. Die sofortige Revision sollte zugunsten einer sekundären Hämatomausräumung zurückgestellt werden, da unter Imatinib meist eine Hyperfibrinolyse mit teils excessiver Erhöhung der D-Dimere nachgewiesen werden kann. Muß akut wegen Tumorruptur laparotomiert werden, so ist es oft nur über Bauchtuchtamponaden möglich, die Blutungssituation zu beherrschen.
Hinsichtlich der Resektion von Tumorresiduen nach erfolgreicher Vorbehandlung liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Dennoch sollte dieses Vorgehen stets in Betracht gezogen werden. Die Resektion von progredienten Tumoren unter Therapie mit Imatinib stellt aufgrund der peritumoralen Hypervaskularisation eine Herausforderung für Chirurgie und hämostaseologisches Labor dar, die erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben sollte.

13. Adjuvante oder neoadjuvante Therapie

Eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie von GIST mit Imatinib ist bisher nicht etabliert, entsprechende Studienprotokolle werden derzeit international vorbereitet. Sollten sich die Kriterien des hohen Metastasierungsrisikos an einem größeren Krankengut bestätigen (Tabelle 2), könnte sich hieraus eine Indikation zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Primärtumors ableiten lassen. Aufgrund der außerordentlich hohen Wirksamkeit von Imatinib sollte bei lokal fortgeschrittenen, nicht oder nur durch multiviszerale Resektion operablen Tumoren überlegt werden, primär eine systemische Therapie unter neoadjuvanter Zielsetzung durchzuführen. Eine R1- oder R2 Resektion sollte unterbleiben, da für Imatinib keine Erfahrungen unter derartigen Bedingungen vorliegen.

14. Literatur

Schlüsselwörter:
Gastrointestinaler Stromatumor, CD117, Tyrosinkinase-Inhibition, c-kit, STI571 (Imatinib, Glivec®)

Summary

Keywords
gastrointestinal stromal tumor (GIST), CD117, tyrosine kinase inhibitor, c-kit, STI571, imatinib mesylate

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